Étude et propriétés immuno-pathogénes et pro-inflammatoires de MSRV (Multiple Sclerosis associated RetroVirus)

Studies of the immuno-pathogenic and pro-inflammatory properties of MSRV (Multiple Sclerosis associated Retrovirus)

• Auteur / Autrice : Alexandre Rolland
• Direction : Evelyne Jouvin-Marche
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie
• Date : Soutenance en 2004
• Etablissement(s) : Grenoble 1

Résumé

La sclérose en plaques (SEP) est une maladie neurologique sévère et fréquente dans les pays industrialisés. Son origine est toujours inconnue mais est clairement associée à des facteurs génétiques, immunitaires auto-immuns et environnementaux comme les bactéries ou les virus. Mon travail de thèse a porté sur l'étude des propriétés immuno-pathogènes et pro-inflammatoires de MSRV, un rétrovirus isolé à partir dl cultures cellulaires de patients atteints de SEP et faisant partie de la famille des rétrovirus endogènes humains de type W (HERV-W). Nous avons tout d'abord montré grâce à un modèle animal que les particules MSRV pouvaient provoquer des hémorragies cérébrales conduisant à la mort des animaux et ce de façon dépendante des lymphocytes T. Nous avons également mis en évidence que l'unité de surface de la protéine d'enveloppe de MSRV (ENV-SU) était capable d'activer directement le système immunitaire inné via les récepteurs CD14 et TLR4, et de favoriser le développement de réponses immunitaires d type Th1. Enfin, nous avons montré que cette protéine ENV-SU pouvait conduire in vitro à une sur-production de cytokines pro-inflmmatoires comme IFN-g, IL-6 et IL-12p40 chez des patients atteints de SEP et que les productions d'IL-6 et d'IL-12p40 étaient corrélées avec la sévérité de la maladie. Ces résultats suggèrent que les propriétés de MSRV sont compatibles avec le déclenchement des processus inflammatoires et démyélinisants liés à la SEP. De plus amples études effectuées à partir de modèles animaux devrait maintenant nous permettre de mettre en évidence le rôle de MSRV dans la SEP et à terme d'ouvrir des perspectives thérapeutiques.

Multiple Scie rosis (MS) is a severe neurological disease often observed in developed countries. Its aetiology is not understood but appears to involve genetic, auto-immune and environmental factors including bacterial or viral infections. In the present study we have studied the immuno-pathogenic and pro-inflammatory properties of MSRV, a retrovirus previously isolated in cell cultures from patients with MS and belonging to the type W of Human Endogenous Retroviral Family (HERV-W). We first report here that MSRV particles cause T lymphocyte dependent death with brain haemorrhage in an animal model. We also show that the surface unit of MSRV envelope protein (ENV-SU) activates innate immunity through CD14 and TLR4 pattern recognition receptors and promotes the development of Th1 like responses. Finally, we show that ENV-SU induces an over production of pro-inflammatory cytokines such as IFN-g, IL-6 and IL-12p40 in vitro in patients with MS and that IL-6 and IL-12p40 productions are correlated with disease severity. Altogether, our results suggest that MSRV properties are compatible with the immunopathological cascade leading to demyelination and/or neuro-inflammation in MS. Further studies with animal models are now needed to identify the role of MSRV in MS and to eventuall open therapeutic avenues.