Vers la synthèse totale de la dolastatine 14

par Arnaud Parenty

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de Jean-Marc Campagne.

Soutenue en 2003

à Paris 11 .


  • Résumé

    Les dolastatines sont une famille de produits naturels possédant de puissantes activités cytotoxiques. Ces substances ont donc un intérêt potentiel dans le traitement des cancers. La dolastatine 14 est l'un des membres de cette famille possédant une structure cyclique originale. En effet, ce produit naturel est composé d'une partie peptidique et d'une partie lipidique possédant deux centres asymétriques trois doubles liaisons de stéréochimie E. En dépit de la structure originale et de l'activité biologique, aucune synthèse totale de la dolastatine 14 n'a été réalisée à ce jour. Seules deux synthèses de la partie lipidique ont été décrites à ce jour. Nous avons donc entrepris la synthèse totale de ce produit naturel. Une analyse rétrosynthétique nous a conduit à découper la dolastatine 14 en 4 fragments principaux. Ces 4 fragments ont été synthétisés par synthèse asymétrique et synthèse peptidique. A ce stade, il nous avons réalisé l'assemblage des deux premiers fragments par une réaction de Heck pour conduire à la partie lipidique appelée acide dolatriénoi͏̈que. Les différents fragments ont ensuite été assemblés pour conduire à différents précurseurs macrocyclisation. Les premiers essais de cyclisation ont été réalisés par une réaction de Heck intramoléculaire. Malgré de nombreuses tentatives, il n'a jamais été possible d'obtenir la dolastatine 14 de façon exclusive. Un autre essai de cyclisation a été tenté au moyen d'une métathèse ène-diène. La réaction ne conduit pas au produit désiré mais à un analogue cyclique présentant une contraction de cycle. Enfin, une dernière tentative de cyclisation a été réalisée par macrolactonisation. Quelque soit la méthode choisie, la dolastatine 14 n'a pu être obtenue. L'activité cvtotoxique de plusiers intermédiaires de synthèse a été mesurée. Des études d'activité sur la tubuline et d'intervention dans le cycle cellulaire ont aussi été réalisées pour ces deux produits.

  • Titre traduit

    Toward the total synthesis of dolastatin 14


  • Résumé

    In the eighties, Pettit and co-workers have isolated and identified, from the indian ocean sea hare Dolabella auricularia, a serie of natural products named dolastatins 1-15 presenting patent antiproliferative activities. Among them, dolastatin 10 and 15 are currently in clinical trials (phase 2) as anticancer agents. Dolastatin 14 is a member of this family presenting an original cyclic structure composed of a heptapeptide and an unsaturated hexadecanoic acid called dolatrienoic acid. However due to its scarcity in the natural source (12mg from 1600kg of Dolabella auricularia) a complete biological study could not be performed. To date, whereas 2 syntheses of dolatrienoic acid have been published, there is no total synthesis of dolastatin 14 described. Dolastatin 14 was disconnected in 4 fragments. Each fragment was prepared by asymetric or peptidic synthesis. After having completed the synthesis of dolatrienoic acid, the different fragments were then linked to afford several linear precursors. The first cyclization was undergone by a Heck reaction. This way never lead exclusively to the dolastatin 14 but to a mix of five isomers of the desired product. Cyclization by ene-diene metathesis was then envisaged but lead this time to a cyclic analogue with a cycle contraction. The last attempt was made by macrolactonization, but dolastatin 14 was never obtained. During the synthesis, some of the synthetic intermediates were tested for their cytotoxic activity. Some of these products have micro- to submicromolar activities on the KB cell line. Two compounds were also tested for their activity on tubuline and on the cellular cycle.

Consulter en bibliothèque

La version de soutenance existe sous forme papier

Informations

  • Détails : 324 p.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p.313-324

Où se trouve cette thèse\u00a0?

  • Bibliothèque : Université Paris-Sud (Orsay, Essonne). Service Commun de la Documentation. Section Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : M/Wg ORSA(2003)209
Voir dans le Sudoc, catalogue collectif des bibliothèques de l'enseignement supérieur et de la recherche.