Mécanismes de l'hyperlipidémie provoquée par les immunosuppresseurs

par Yann Gueguen

Thèse de doctorat en Pharmacie. Sciences du Médicament

Sous la direction de Anne-Marie Batt.

Soutenue en 2003

à Nancy 1 , en partenariat avec Université de Nancy I. UFR Sciences pharmaceutiques et biologiques (autre partenaire) .


  • Résumé

    Les pathologies cardiovasculaires sont devenues la principale cause de décès chez les patients ayant bénéficié de transplantations d'organes. Ces patients présentent fréquemment une hyperlipémie post-transplantatoire caractérisée par une élévation persistante du cholestérol total, du LDL-cholestérol et des triglycérides dus aux traitements immunosuppresseurs. La rapamycine (RAPA,sirolimus) est un nouvel immunosuppresseur macrolide qui n'engendre pas de néphrotoxicité mais pour lequel persiste une hyperlipidémie tout comme pour la ciclosporine A (CsA). Le foie joue un rôle central dans l'homéostasie du cholestérol: il effectue la synthèse du cholestérol, participe au transport du cholestérol via les lipoprotéines et est l'organe essentiel de la transformation du cholestérol en acides biliaires. L'objectif de notre travail est d'identifier les mécanismes responsables de ces effets secondaires hyperlipémiants causés par la RAPA et la CsA dans la lignée cellulaire HepG2. Dans un premier temps nous avons étudié l'effet de ces immunosuppresseurs sur le métabolisme du cholestérol. La synthèse hépatique des acides biliaires, à partir du cholestérol, est la voie principale d'élimination du cholestérol. Plusieurs cytochromes P450 dont le CyP27 AI jouent un rôle clé dans cette voie métabolique. Le mécanisme d'inhibition de l'activité CYP27Al par la CsA et la RAPA a été approfondi par la réalisation de cinétiques enzymatiques afin de déterminer les Ki respectifs et le type d'inhibition : la RAP A est un inhibiteur compétitif alors que la CsA qui est un inhibiteur non compétitif de l'activité CYP27 A I. L'association de ces deux immunosuppresseurs (situation des essais cliniques) aboutit à un effet inhibiteur additif sur l'activité CYP27AI. Cette inhibition de la production de 27-hydroxycholestérol, qui est un régulateur important de l'expression de l'HMG-CoA réductase, serait responsable d'une diminution du catabolisme du cholestérol mais aussi d'une augmentation de sa synthèse liée à l'augmentation d'expression de l'HMGR. L'activité CYP7B, la seconde enzyme importante de la voie acide du métabolisme des acides biliaires, est également inhibée par la CsA mais pas par la RAP A. Aucune différence significative n'a été observée concernant l'expression des CYP7AI et CYP27AI après traitement par la CsA ou la RAP A renforçant l'hypothèse d'une action spécifique sur l'activité enzymatique. Ensuite, nous avons étudié l'effet d' immunosuppresseurs sur le transport du cholestérol et des triglycérides par les lipoproteines et plus partulièrement leur capture par des recepteurs specifiques (LDL-R SR-BI) qui reconnaissent certaines apolipoprotéines à la surface de ces lipoprotéines. Les traitements par la CsA et la RAPA diminuent de façon dose dépendante l'expression du LDL-R dans les cellules HepG2 et pourrait participer à l'augmentation de WL-C observée chez les patients. Nous avons également montré que ABCAl, un transporteur ATP dépendant du cholestérol, responsable de l'efflux de cholestérol est induit en présence de CsA mais pas de RAPA. Dans le même temps l'expression de LXRa, un récepteur nucléaire responsable de l'activation de ABCAI, est augmentée en présence de CsA. Enfin, nous avons mesuré la sécrétion des apolipoprotéines AI, B, CIII et E. La sécrétion d'apoB par les cellules HepG2, composant essentiel des Wb nécessaires pour leur reconnaissance par le LDL-R, est fortement affectée en présence de CsA. L'apoAI, l'apolipoprotéine majeure des HDL, est également légèrement diminuée en présence de RAPA et de CsA à de fortes concentrations (I et IOJuM). La sécrétion des apoE et CIII ne varie pas de façon significative dans notre modèle d'étude. Nous avons donc mis en évidence une augmentation de synthèse, une augmentation d'efflux et une diminution d'entrée de cholestérol dans les hépatocytes sous l'influence des immunosuppresseurs. L'ensemble de ces variations explique l'augmentation de la concentration de cholestérol lors des traitements immunosuppresseurs. Si l'augmentation de synthèse est commune à la CsA et la RAPA, l'effet sur ABCAI ne l'est pas. Les mécanismes de l'hypercholestérolémie ne sont donc pas totalement communs aux deux immunosuppresseurs testés. Concernant les apolipoprotéines, l'effet de la CsA et de la RAP A est également différent et expliquerait également l'augmentation de la concentration de cholestérol et de triglycérides du fait d'un défaut de leur transport.


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Informations

  • Détails : 111 f.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr f. 96-111

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  • Bibliothèque : Université de Lorraine (Vandoeuvre-lès-Nancy, Meurthe-et-Moselle). Direction de la Documentation et de l'Edition - BU Santé.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : T/D/PH/N/2003
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