Synthèse et caractérisation de nouvelles porphyrines glucolysées peptidiques à motif RGD en vue de leur application en photothérapie dynamique

Synthesis and characterization of new glucosylated porphyrins bearing the RGD moiety : Application in photodynamic therapy

• Auteur / Autrice : Vincent Chaleix
• Direction : Pierre Krausz
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie - Physique
• Date : Soutenance en 2003
• Etablissement(s) : Limoges
• Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Université de Limoges. Faculté des sciences et techniques

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cancer

Métathèse (chimie)

Glycosylation

Peptides

Porphyrines

Résumé

Certaines porphyrines et analogues sont utilisés comme photosensibilisateurs en photothérapie dynamique des cancers. Les porphyrines glucosylées sont, dans ce domaine particulièrement intéressantes. En outre, il est connu que les cellules endothéliales constitutives de la néovascularisation tumorale, ainsi que certaines cellules cancéreuses, surexpriment l'intégrine aVb3. Cette glycoprotéine transmembranaire est capable de se lier aux protéines de la matrice extracellulaire par l'intermédiaire de la séquence peptidique Arginine-Glycine-Acide Aspartique (RGD). Avec pour finalité leur application en photothérapie anticancéreuse, nous avons mis au point, au cours de ce travail, la synthèse de nouvelles méso-arylglucosylporphyrines portant le motif peptidique RGD. Ainsi, nous avons dans un premier temps synthétisé en phase solide une première famille de composés constituée de tritolyl et triglucosylporphyrines portant le tripeptide RGD fixé en position ortho ou para d'un groupement phényle. Par la suite, nous avons synthétisé une deuxième série de photosensibilisateurs portant un pentapeptide cyclique comportant la séquence RGD, cyclisé par réaction de métathèse sur support solide. Nous avons également formé par réaction de métathèse en phase solide un dimère de méso-arylglucosylporphyrines liées par un pont peptidique RGD. Tous les composés synthétisés ont été caractérisés par spectroscopie UV-Visible, RMN et spectrométrie de masse MALDI. De plus, certains de ces composés produisent de l'oxygène singulet et une étude préliminaire d'activité biologique a été réalisée sur la lignée promyélocytaire K562. Les résultats obtenus indiquent que cette nouvelle classe de photosensibilisateurs semble prometteuse pour la thérapie photodynamique

The use of porphyrins and analogues as photosensitisers together with visible light is a new treatment of tumors (photodynamic therapy, PDT). Carbohydrate-substituted porphyrins are in this domain very promising compounds. In addition, it is known that endothelial cells of the neovascularisation in tumors express avb3 integrin. Extracellular domains of this transmembrane glycoprotein are able to bind components of the extracellular matrix (ECM) and more precisely the sequence Arg-Gly-Asp. With the aim of their utilization in photodynamic therapy of cancers, we describe the synthesis and characterization (UV-Visible, mass, NMR) of new glucosylated porphyrins bearing the RGD moiety. The first synthetised compounds were derived from tritolyl and triglucosylarylporphyrins where the peptidic moiety is linked to the phenyl group by a spacer arm by means of a solid phase reaction. . The second series consists of glucosylated porphyrin derivatives bearing a cyclical unsaturated pentapeptide including RGD sequence, obtained by ring closing metathesis in solid phase. We have also synthesized a dimer in which the two glucosylated porphyrins are linked by the RGD sequence. These compounds produced 1O2 and photocytotoxicities against K562 leukemia cell line were favourably compared to Photofrin II®. Due to their sensitising abilities, these compounds are of considerable interest for photodynamic therapy