Recherche Avancée

Thèse soutenue

Rôles du système d'efflux MexXY-OprM dans la résistance de Pseudomonas aeruginosa aux aminosides

FR
Auteur / Autrice : Christelle Vogne
Direction : Patrick Plésiat
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
Date : Soutenance en 2003
Etablissement(s) : Besançon
Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Université de Franche-Comté. Faculté de médecine et de pharmacie

Résumé

FR

La résistance naturelle de P. Aeruginosa à l'égard des antibiotiques majeurs dans la mucoviscidose comme les aminosides, les fluoroquinolones, le céfépime et les macrolides repose, en partie, sur le fonctionnement d'un système d' efflux actif appelé MexXY -OprM. Nous avons tout d'abord étudié le rôle de la protéine MexZ codée par un gène transcrit en amont de l'opéron mexXY. MexZ est capable de réprimer l'expression de l'opéron et de contrôler également sa propre expression. Cet auto contrôle limite la production du répresseur MexZ et permet au système d'efflux MexXY-OprM d'être exprimé à un niveau basal chez les bactéries sauvages. L'inactivation du répresseur MexZ in vitro consécutive à des mutations dans le gène mexZ chez la souche de référence P AO 1 entraîne la dérépression stable de l'opéron mexXY et une résistance de bas niveau aux aminosides, aux fluoroquinolones et au céfépime. Si les gènes mexXY sont très peu exprimés en l'absence d'antibiotique, leur surexpression peut être induite de façon transitoire par certains substrats de la pompe, tels les aminosides, la tétracycline, le chloramphénicol et les macrolides. Cette surproduction transitoire réduit l'effet bactéricide de l' amikacine chez la souche sauvage P AO 1 mais n'est par observable chez un mutant L1mexXY. L'antagonisme existant entre certains antibiotiques substrats du système MexXY-OprM est ainsi lié à la surproduction de la pompe d'efflux. L'implication du système MexXY-OprM dans le développement d'une résistance stable aux aminosides a été étudiée chez des souches cliniques isolées de patients atteints de mucoviscidose (CF). L'analyse de six souches résistantes aux aminosides révèle que toutes surproduisent MexXY à la suite de mutations inactivant le gène régulateur mexZ. La complémentation de ces souches résistantes par le gène mexZ se traduit par un retour à la sensibilité aux aminosides et aux autres substrats de la pompe MexXY -OprM. Sur quatre souches cliniques non CF résistantes aux aminosides par surproduction de MexXY, une seule présente des mutations dans le gène mexZ, suggérant fortement l'existence d'une régulation complexe de l'opéron mexXY impliquant d'autres gènes.