Modulation du métabolisme du céramide dans la réponse des cellules leucémiques aux rayonnements ionisants

par Stéphane Maddens

Thèse de doctorat en Physiopathologie cellulaire, moléculaire, et intégrée

Sous la direction de Guy Laurent et de Anne Quillet-Mary.

Soutenue en 2002

à Toulouse 3 .

mots clés

• Céramide
• Apoptose
• Mitochondrie
• Radiorésistance
• Phospholipase C
• Leucémie
• Cellules cancéreuses
• Radiorésistance
• Céramides -- Métabolisme
• Rayonnements ionisants -- Effets physiologiques
• Cellules -- Activation
• Cellules -- Effets des rayonnements

Résumé

Au cours de l'apoptose induite par les drogues antitumorales ou la radiothérapie, on observe une augmentation de la concentration intracellulaire en céramide (Cér), second messager apoptotique. La production de Céramide peut provenir soit d'une stimulation de sa voie de synthèse de novo, via la Céramide Synthase, soit de la dégradation de la sphingomyéline sous l'action des Sphingomyélinase (SMase). La corrélation existant entre la résistance aux traitements des cellules leucémiques et l'absence de génération de céramide, fait de ce métabolisme une cible thérapeutique de choix. Nous nous sommes donc proposés de mieux comprendre les mécanismes régulant ces deux activités enzymatiques. La Céramide Synthase a été principalement impliquée dans la phase d'exécution de l'apoptose des cellules leucémiques, au cours de laquelle la mitochondrie joue un rôle essentiel. En caractérisant la présence d'une activité Céramide Synthase au niveau même de la mitochondrie, stimulée par les radicaux oxygénés ou la dépolarisation membranaire et inhibée par la surexpression de la protéine anti-apoptotique Bcl-2, nos travaux ont permis de renforcer l'importance physiologique de ce Cér s'accumulant tardivement. . .

Titre traduit

Response of immature acute myeloid leukemic cells to Fas-ligand

Résumé

Modulation of ceramide's metabolism in the response of leukaemic cells to ionising radiation. Apoptosis induced by antitumoral drug or radiotherapy leads to an increase in the intracellular concentration of the apoptotic second messenger ceramide (Cer) increases. Cer production occurs either through the stimulation of its de novo synthesis via Ceramide synthase, or through sphingomyelinase-induced sphingomyelin degradation. . .