Synthèse de ligands pour l'étude des récepteurs couplés aux protéines G : Ligands pour le récepteur dopaminergique D3 et voies de synthèse sur support solide de ligands pour les récepteurs orphelins

• Auteur / Autrice : Cécile Thomas
• Direction : Marcel Hibert
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie. Pharmacochimie
• Date : Soutenance en 2002
• Etablissement(s) : Strasbourg 1

Mots clés

Mots clés contrôlés

Tomographie par émission

Récepteurs dopaminergiques

Protéines G

Complexes récepteur-ligand

Résumé

Les récepteurs couplés aux protéines G sont une classe extrêmement importante de cibles thérapeutiques. L'un des défi important pour comprendre leur rôle physiologique et éventuellement physiopathologique est notamment de disposer de ligands puissants, sélectifs et éventuellement traçables. Au court de ces travaux de thèse ont ainsi été synthétisés des ligands pour le sous-type dopaminergique D3, impliqué dans des pathologies comme l'addiction, la schizophrénie ou la maladie de Parkinson. Nous avons développé une nouvelle famille originale de molécules dérivées d'un ligand de référence, le BP 897, dans le but d'augmenter la sélectivité vis-à-vis du sous-type D2. Des voies de synthèse rapides et efficaces pour accéder à des dérivés traçables du BP 897 ont également été mises au point. Ainsi, la synthèse de deux précurseurs radio-marquables devrait permettre d'étudier par tomographie d'émission de positons la distribution et l'occupation cérébrale du récepteur D3. Par ailleurs nous avons tenté de mettre au point un nouveau test de criblage basé sur le transfert par résonance d'énergie de fluorescence afin de tester facilement, rapidement, à moindre coût et sans danger, des chimiothèques sur le récepteur D3. Ceci devrait permettre la découverte de nouvelles molécules d'affinité, de sélectivité, d'efficacité et de structure chimique variées. Ainsi, cinq dérivés ou analogues fluorescents du BP 897 ont été synthétisés dont l'un pourrait servir de ligand marqué de référence pour le criblage. Enfin, nous avons développé une stratégie de découverte du premier ligand de nouvelles cibles issus du décryptage du génome, les récepteurs orphelins, dont l'implication physiopathologique reste à explorer. Dans l'optique de générer une chimiothèque ciblée pour le criblage, a été mise au point une voie de synthèse sur support solide autour d'un motif très courant dans de nombreux ligands : arylpipérazine.

The G protein-coupled receptors are an extremely significant class of therapeutic targets. One challenge is to design potent, selective and possibly labelled ligands to understand the physiological and physiopathological role of these receptors. In the present study, ligands were thus synthesized for the dopaminergic D3 subtype, involved in pathologies such as addiction, schizophrenia or Parkinson's disease. We designed a new original family of molecules derived from BP 897, with the aim of increasing the D3 versus D2 selectivity. Fast and effective synthesis routes were also developed to provide labelled derivatives of BP 897. Thus, the synthesis of two precursors for positrons emission tomography should allow the study of the cerebral distribution and occupancy of the D3 receptor. In addition, we tried to develop a new screening test based on fluorescence resonance energy transfer in order to screen libraries on the D3 receptor in a simple, fast, cheap and safe way. This should allow the discovery of new molecules with varied affinity, selectivity, efficacy and chemical structure. Thus, five fluorescent derivatives or analogues of BP 897 were synthesized, among which one could be used as the labelled ligand for screening. Lastly, we developed a strategy for the discovery of the first ligand of new targets resulting from decoding of the genome, the orphan receptors, whose physiopathological implication remains to be explored. In an attempt to generate a targeted library for screening, a route was developed for the solid-phase synthesis of molecules containing arylpiperazine, a current scaffold in many ligands.