Etude des cofacteurs de récepteurs nucléaires impliqués dans la régulation du métabolisme lipidique

par Carole Brendel

Thèse de doctorat en Aspects moléculaires de la régulation génique

Sous la direction de Johan Auwerx.

Soutenue en 2001

à Strasbourg 1 .


  • Résumé

    Les organismes répondent aux modifications de la quantité et de la composition des aliments qu'ils absorbent en modifiant l'expression de leur information génétique. Les récepteurs nucléaires impliqués dans le métabolisme lipidique sont des molécules clés qui permettent l'intégration de ces stimuli. Ils sont le plus souvent activés par des dérivés du cholestérol et des acides gras ainsi que par des acides biliaires. Les produits du métabolisme eux-mêmes sont ainsi capables de contrôler leur propre synthèse et leur devenir. Afin de moduler l'expression génique, les récepteurs nucléaires interagissent le plus souvent avec des cofacteurs qui remanient la structure de la chromatine par des modifications enzymatiques et/ou jouent le rôle de pont entre le récepteur et la machinerie transcriptionnelle de base. Ces cofacteurs peuvent activer (coactivateurs) ou réprimer (corépresseurs) la transcription. Un cofacteur donné peut interagir avec de multiples récepteurs nucléaires et un récepteur avec de multiples cofacteurs ; la détermination des conséquences physiologiques de ce partage est donc un des prochains enjeux de l'étude des cofacteurs. Ce travail de recherche a porté sur l'étude de deux cofacteurs de récepteurs nucléaires impliqués dans la régulation du métabolisme lipidique, le coactivateur MBF-1 et le corépresseur SHP. Tous deux sont capables d'interagir avec les récepteurs LRH-1, LXR et PPAR. La nature de l'interaction établie avec ces cofacteurs, l'effet de ces corégulateurs sur l'activité transcriptionnelle des récepteurs et leur mécanisme fonctionnel ont été analysés. Le MBF-1 permettrait le recrutement du complexe TFIID alors que le SHP interagirait avec l'ARN polymérase II. Ces nouvelles données s'avéreront sans doute très précieuses à l'avenir dans l'élaboration de thérapies innovantes pour le traitement de pathologies telles que l'athérosclérose, l'obésité, les dyslipidémies et le diabète non insulino-dépendant.


  • Résumé

    Nuclear receptors implicated in the regulation of lipid metabolism establish a link between nutrition and gene expression. They are activated by cholesterol and fatty acids derivatives, as well as by bile acids. They interact with cofactors which can either activate (coactivators) or repress (corepressors) transcription. One cofactor can interact with several receptors and one receptor can interact with many cofactors. Two cofactors of nuclear receptors implicated in lipid metabolism have been studied, i. E. MBF-1, a coactivator, and SHP, a corepressor. Both of them are able to interact with receptors like LRH-1, LXR and PPAR. The type of interaction created between these cofactors and receptors, the influence of these coregulators on the transcriptional activity of the receptors, and their exact function have been assessed. MBF-1 might recrut the TFIID complex whereas SHP seems to interact with the RNA polymerase II. These new data should be helpful in the future for the elaboration of innovative therapies for treatment of pathologies such as atherosclerosis, obesity, dyslipidemia and non insulino-dependent diabetes.

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Informations

  • Détails : 198 p.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p.110-140

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  • Bibliothèque : Université de Strasbourg. Service des bibliothèques. Bibliothèque L'Alinéa.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : Th.Strbg.Sc.2001;3916
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