Synthèse et activité biologique d'analogues structuraux de l'acronycine : étude phytochimique de fagara heitzii aubrev. et pellegr.

Synthesis and biological activity of acronycine analogues phytochemical study of fagara heitzii aubrev. And pellegr.

• Auteur / Autrice : Jean-Bernard Bongui
• Direction : Elisabeth Seguin
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences pharmaceutiques. Pharmacochimie
• Date : Soutenance en 2001
• Etablissement(s) : Rouen

Mots clés

Mots clés contrôlés

Rutacées

Plantes médicinales

Acronine

Résumé

L'acronycine (6-méthoxy-3,3,12-tri méthyl-3,12-dihydro-7H-pyrano[2,3-c]acridin-7-one) possè­de le plus large spectre d'activité sur des tumeurs expérimentales de tous les alcaloïdes isolés à ce jour des végétaux supérieurs. L'évaluation clinique de cette pyranoacridone n'a connu qu'un succès limité en raison de sa très faible solubilité dans les solvants biocompatibles et de sa faible puissance. La synthèse d'analogues structuraux et de dérivés présente un grand intérêt en vue de l'obtention de produits plus puissants ou possédant une meilleure biodisponibilité. Les différentes études déjà réalisées montrent que les diesters de type 1,2-dihydroxyacronycine et leurs homologues de série benzo[b]acronycine ont des activités antitumorales supérieures à celle de l'acronycine. La première partie de ce travail, présentée en trois chapitres, concerne la synthèse et l'étude de l'activité cytotoxique - d'un nouvel homologue pentacyclique de l'acronycine la benzo[c]acronycine - de diesters en série désméthylacronycine, désméthylbenzo[b] ou désméthylbenzo[c]acronycine et - d'analo­gues de l'acronycine possédant un hétérocycle pyridinique, en série phénanthrolinone. Les nouveaux dérivés synthétisés en série phénanthrolinone montrent des activités cytotoxiques inférieures ou comparables à celle de l'acronycine. La plupart des composés obtenus en série désméth\ l­acronycine, désméthylbenzo[b] ou désméthylbenzo[c]acronycine et en série benzo[c]acronycine, mon­trent des activités cytotoxiques remarquables. Les molécules les plus intéressantes feront l'objet de la recherche d'une activité antitumorale in vivo sur différents modèles expérimentaux de tumeurs solides. La deuxième partie de ce travail porte sur l'étude phytochimique d'une plante du Gabon, Fagara heitzii Aubrev. Et Pellegr. , de la famille des Rutaceae utilisée en médecine traditionnelle dans des pa} s d'Afrique centrale. Les premiers essais d'extraction effectués sur les écorces nous ont permis d'isoler les métabolites secondaires présents majoritairement dans cette partie de la plante, dont deux triterpènes, un phytostérol et un alcaloïde, la skimmianine.

Acronycine (6-methoxy-3,3,12-trimethyl-3,12-dihydro-7H-pyrano[2,3-c]acridin-7-one) exhibits a broad spectrum of activity against a panel of expérimental tumors. Unfortunately, the clinical trials of this pyranoacridone only had limited success, most probably due to its extremely low solubility in biocompatible solvents and its moderate potency. Consequently, there was interest in the search for new acronycine derivatives with increased water­solubility or/and increased potency. Previous works in that field showed that 1,2-dihydro diesters in acronycine and benzo[b]acronycine séries were more potent than the parent compound. The first part of this work, including three chapters, describes the synthesis and cytotoxic activity of benzo[b]acronycine, a new pentacyclic analogue of acronycine, of various diesters in the desmethylacro­nycine, desmethybenzo[b] and desmethylbenzo[c]acronycine séries, and or new acronycine isoster~ belonging to the phenanthrolinone séries, which the pyran ring is replaced by a pyridine. The new phenanthrolinone derivatives are less potent than acronycine in inhibiting L1210 cell, prolifération. In contrast, in the desmethylacronycine and desmethylbenzoacronycine séries, several compounds were markedly more potent than acronycine against L1210 cells prolifération. The profile of this séries in ternis of solid tumor selectivity is currently under investigation in expérimental models of solid tumors in vivo. The second part of thïs work relates a phytochemical study of Fagara heitzii Aubrev. And Pellegr. , a Gabonese plant of Rutaceae family, used in traditional médecine in some central Africa countries. The major métabolites isolated from bark include two triterpens, a phytosterol, and an alkaloid. Skimmianine.