Thèse soutenue

Apoptose lymphocytaire au cours de l'infection par le VIH-1. Contribution des récepteurs de mort cellulaire et influence des thérapies anti-rétrovirales
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Auteur / Autrice : Luiza Maria de Oliveira Pinto
Direction : Marie-Lise Gougeon
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Sciences médicales
Date : Soutenance en 2001
Etablissement(s) : Paris 6

Mots clés

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Mots clés contrôlés

Résumé

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Les mécanismes contribuant à la déplétion des lymphocytes T cd4 au cours de l'infection par le VIH ne sont pas entièrement élucidés. Parmi ceux-ci, la dérégulation des processus physiologique de mort lymphocytaire par apoptose joue probablement un rôle important. Les récepteurs de mort appartenant à la famille des récepteurs du tnf- contrôlent l'homéostasie des lymphocytes T lors d'une réponse antigénique et nous avons étudié leur rôle lors de l'infection par le VIH. Nous avons analysé la susceptibilité à l'apoptose des lymphocytes t de sujets VIH-positifs incubés avec des anticorps dirigés contre le tnfri, le tnfr2 et cd95, et montre la susceptibilité des deux sous-populations t cd4 et cd8 à l'apoptose induite par ces récepteurs. L'apoptose induite par les tnfr1 et tnfr2 n'est pas associée à une augmentation de l'expression de surface de ces récepteurs, ce qui suggère un mécanisme intrinsèque de susceptibilité à l'apoptose. L'analyse de l'expression des protéines adaptatrices tradd, rip et traf2, impliquées dans la signalisation de l'apoptose induite par les tnfrs, n'a pas montré une dérégulation ex vivo de ces molécules dans les lymphocytes T de patients sensibles à l'apoptose. En revanche, nous montrons que la susceptibilité des lymphocytes T de patients à l'apoptose par les tnfrs dépend du niveau d'expression de la protéine anti-apoptotique bcl-2. L'analyse de l'expression des caspases actives montrent qu'une fraction des lymphocytes t cd4 et cd8 de patients exprime ex vivo les caspases-8 et -3, mais cette expression ne suffit pas à expliquer le statut de susceptibilité à l'apoptose des lymphocytes T de donneurs VIH-positifs. Cependant, l'induction de ces caspases lors de la mobilisation des tnfrs sur les lymphocytes T de patients et l'apoptose qui en résulte confirment l'activation d'une cascade de caspases dans ce processus. Dans la deuxième partie de ce travail, nous avons étudié l'effet de la thérapie anti-rétrovirale active (haart) sur l'homéostasie des lymphocytes t de patients, en particulier sur le contrôle de leur délétion par apoptose. Nous avons identifié un groupe de patients qui montre une apoptose exacerbée persistante malgré une restauration immunitaire quantitative. Le niveau d'apoptose lymphocytaire T est inversement corrélé au nombre de lymphocytes T cd4 in vivo ainsi qu'au rapport cd4/cd8, mais non corrélé à la virémie plasmatique. A l'aide d'une analyse statistique multivariée, nous avons montré que certaines molécules anti-rétrovirales pourraient contribuer à l'induction d'apoptose in vivo, en particulier la lamivudine (3tc), qui a par ailleurs des propriétés pro-apoptotiques in vitro dans la mort induite par le cd95. Dans leur ensemble, nos travaux suggèrent un rôle important des récepteurs de mort dans la destruction du système immunitaire de patients infectes par le VIH, et ils posent la question de l'effet immunomodulateur des drogues anti-rétrovirales lors de la reconstitution système immunitaire.