2,3-Dihydro-1,4-dioxino[2,3-b]pyridines : synthèse, fonctionnalisation et applications pharmacologiques

2,3-Dihydro-1,4-dioxino[2,3-b]pyridines : synthesis, fonctionalisation and pharmacological applications

• Auteur / Autrice : Mustapha Soukri
• Direction : Gérald Guillaumet
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie bio-organique et analytique
• Date : Soutenance en 2001
• Etablissement(s) : Orléans en cotutelle avec Université Hassan II (Casablanca, Maroc)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Métathèse (chimie)

Tchécoslovaquie

Électrophorèse capillaire

Résumé

Les objectifs du présent travail concernent, principalement, la préparation de 2,3-dihydro-1,4-dioxino[2,3-b]pyridines substituées en position 2 via le réarrangement de Smiles. Ils sont à la fois mécanistiques et synthétiques. La première partie décrit la synthèse du squelette 2,3-dihydro-1,4-dioxino[2,3-b]pyridinique fonctionnalisé sur l'entité oxygénée, d'une part, en position 3 au moyen d'une séquence déjà développée au Laboratoire, et, d'autre part, sur le sommet 2 via le réarrangement de Smiles. Les différents paramètres influençant ce réarrangement ont été étudiés et, notamment, la nature du couple base/solvant, du nucléofuge, du contre-ion et du substrat. Au cours de ce travail, une étude mécanistique, en particulier stéréochimique, a été également réalisée, mettant en évidence que cette transposition a lieu avec rétention de configuration. La pureté énantiomérique a été déterminée par électrophorèse capillaire en utilisant des cyclodextrines comme sélecteur chiral. La seconde partie du mémoire est consacrée à la synthèse et la réactivité de spirodioxinopyridines fonctionnalisées sur la partie hétérocyclique oxygénée. Les structures de différents isomères élaborés durant cette étude ont été formellement établies par RMN 2D (HMQC et HMBC) et par radiocristallographie. En parallèle, nous nous sommes également intéressés à la préparation de 2,5-dihydro-1,6-benzodioxocines diversement substituées sur le noyau aromatique et ce, via une réaction de métathèse faisant appel au catalyseur de Grubbs commercial. Dans la mesure où certains des dérivés synthétisés sont substitués sur la partie hétérocyclique oxygénée par différents motifs habituellement rencontrés dans diverses molécules présentant une affinité pour les récepteurs sérotoninergiques, ces composés ont fait l'objet de tests de binding afin d’évaluer leur affinité pour les récepteurs 5-HT4, 5-HT6 et 5-HT7.