Recherche Avancée

Thèse soutenue

Inhibiteurs flavonoïdiques de la glycoprotéine-P : effets des substituants, nature des sites d'interaction et transport

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Auteur / Autrice : Jean-Baptiste Daskiewicz
Direction : Denis Barron
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Sciences
Date : Soutenance en 2001
Etablissement(s) : Lyon 1
Jury : Examinateurs / Examinatrices : Denis Barron

Résumé

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La résistance des cellules cancéreuse aux molécules antitumorales est, dans la plupart des cas, liée à la surexpression au niveau de leur membrane plasmique de transporteurs de type ABC. Ces protéines, en hydrolysant l'ATP, sont capables de déplacer les agents cytotoxiques de l'intérieur vers l'extérieur des cellules. L'un des acteurs majeurs pour effectuer ce transport est la glycoprotéine-P (Pgp). L'utilisation des flavonoi͏̈des, molécules d'origines naturelle, a été proposée pour moduler l'action de ce transporteur. Ils seraient capables d'interagir avec la Pgp soit en mimant l'ATP, soit en se fixant au même site que les modulateurs stéroi͏̈diens. Au cours de ce travail de doctorat, nous avons étudié les relations structure/activité des flavonoi͏̈des par rapport à leur capacité d'interaction avec la Pgp. L'affinité des composés a été mesurée in vitro par atténuation de fluorescence d'un résidu tryptophane contenu dans le domaine NBD2 de la Pgp, et sur culture de cellules leucémiques MDR par cytométrie de flux en présence d'une drogue fluorescente. Les modifications structurales ont porté sur des groupements hydroxyles, méthoxyles et isoprénoi͏̈des. Il s'est avéré que d'une part, l'introduction d'une chaîne prényle avait un effet fortement positif sur l'affinité des flavonoi͏̈des pour la Pgp et que d'autre part, la majorité des flavonoi͏̈des interagissent plutôt avec un site modulateur fixant les stéroi͏̈des. Seuls les dérivés C-isoprénylés ont démontré une capacité à inverser le phénotype MDR sur culture de cellules leucémiques, avec pour la 8-prényl-chrysine, une activité supérieure à celle de la cyclosporine A, l'un des modulateurs de référence de la Pgp. Enfin, nous avons pu vérifier grâce à l'utilisation de composés radiomarqués, que les flavonoi͏̈des testés, contrairement à la quasi-totalité des modulateurs, n'étaient pas eux-mêmes, transportés par la Pgp. Ceci laisse donc augurer des possibilités de développements cliniques futurs pour ces composés.