Modèle de réseaux de contrôle de la prolifération cellulaire : application à la simulation de l'homéostasie d'un tissu épithélial stratifié en 2D

par Didier Morel

Thèse de doctorat en Biologie

Sous la direction de Gérard Brugal.

Soutenue en 2001

à Grenoble 1 .


  • Résumé

    Les mécanismes moléculaires et cellulaires contrôlant l'homéostasie dans un tissu normal ne sont pas complètement élucidés in vivo même si nombre d'entre eux sont connus in vitro. Ils présentent une telle complexité quo'on parle généralement de réseaux de contrôles. Les simulations sur ordinateur représentent un outil puissant pour étudier les réseaux de contrôle de la prolifération cellulaire. Elles possèdent une puissance de calcul permettant de tester des hypothèses, notamment sur les redondances et les retro contrôles que l'on suppose impliqués dans ces réseaux et d'observer les conséquences de modifications dans un contexte in vivo simulé. Notre approche combine une représentation spatiale des cellules en 2D par le graphe de Voronoi͏̈ et un modèle de vie cellulaire. Le graphe de Voronoi͏̈ associe un polygone à chaque cellule et l'ensemble de ces polygones définit un modèle de l'architecture du tissu. Le modèle des réseaux de régulation de la prolifération cellulaire inclus des éléments intracellulaires et des éléments extracellulaires. L'intégration de la représentation spatiale des cellules permet une modulation quantitative des signaux extracellulaires en fonction du voisinage des cellules et une modélisation du mouvement des cellules dans le temps. Ainsi la caractérisation des cellules du modèle en tant que cellules souches, en transit ou bien engagées dans la différenciation est réalisée en fonction de leur statut moléculaire à un instant donné. Nos résultats montrent le rôle des inhibiteurs de CDKs et de la proportion des récepteurs aux facteurs de croissance et de différenciation dans le contrôle du passage de G1 à S. Les simulations en 2D illustrent l'influence de l'environnement et du pattern des cellules souches sur la prolifération dans les couches basales des épithélia stratifiés et de l'adhérence différentielle lors de la différenciation et de la migration des kératinocytes vers les couches suprabasales.


  • Résumé

    The mechanisms controlling the homeostasis in a normal stratified epithelium are still unclear in vivo although many of them are now well characterized in vitro. (. . . ) Our results show the role of CDK inhibitors and of the ratio of growth and differentiation factor receptors in the G1 to S phase control. The 2D simulations illustrate the influence of the microenvironment and the patterning of stem cells on cell proliferation in basal layers of stratified epithelia and of differential adherence in keratinocytes differentiation and related upward migration.

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Informations

  • Détails : 197 f.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. 196 réf.

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