Recherche Avancée

Thèse soutenue

Antigénicité, immunogénicité et propriétés fonctionnelles des glycoprotéines d'enveloppe recombinantes dérivées d'isolats primaires de virus de l'immunodéficience humaine de type I (HIV-1) de sous-types A àG

FR
Auteur / Autrice : Franck Lemiale
Direction : Francis Barin
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Pharmacie
Date : Soutenance en 2000
Etablissement(s) : Tours

Résumé

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Dans l'objectif de la mise au point d'un vaccin contre le virus de l'immunodéficience humaine de type I (HIV-1), la glycoprotéine d'enveloppe a fait l'objet des principales investigations. A la suite de la description de caractéristiques particulières des glycoprotéines d'enveloppe d'isolats primaires de HIV-1, et en raison des échecs répétés lors de l'utilisation d'enveloppes de souches adaptés (ACLT), des études récentes ont souligné la nécessité d'utiliser de nouveaux immunogènes. Parmi ceux ci, les glycoprotéines d'enveloppe oligomérique de souches primaires de HIV pourraient constituer une alternative intéressante pour tenter d'induire une réponse humorale de large spectre contre ces souches virales. Une caractérisation de leurs propriétés antigéniques et immunogéniques est un préalable nécessaire à une éventuelle utilisation de ces immunogènes dans des études vaccinale. Le système d'expression dérivé du virus de la forêt Semliki (SFV) a été utilisé dans notre travail pour effectuer la caractérisation antigénique des glycoprotéines d'enveloppe de 10 isolats primaires et de 2 souches ACLT du HIV-1, de sous-types A à G. Nos études effectuées en radio-immunoprécipitation ont montré que le système SFV permettait la présentation des enveloppes virales sous leur forme oligomérique. La présente étude a également révélé des caractéristiques antigéniques particulières des enveloppes d'isolats primaires, en particulier vis à vis de l'anticorps monoclonal IgG1b12. L'épitope correspondant semble en effet peu ou pas accessible sur la glycoprotéine de surface gp120 des isolats primaires. Des études en cytofluorimétrie ont mis en évidence des défauts d'expression membranaires de certaines enveloppes d'isolats primaires. Les gp160 les moins exportées à la surface cellulaire montrent un clivage moindre en gp120+41 et des propriétés fusogéniques faibles, et les souches virales dont elles sont issues se répliquent plus lentement in vitro. D'autre part, les immunisations effectuées chez la souris et le lapin ont montré que ces enveloppes faiblement présentées à la membrane étaient de faibles immunogènes, et que la réponse humorale induite était dirigée contre des épitopes non neutralisants, au détriment d'une réponse protectrice. L'utilisation de vaccin multivalents présentant simultanément au système immunitaire un mélange de plusieurs enveloppes de HIV-1 a permis l'élargissement de la réponse humorale, sans toutefois augmenter l'activité neutralisante.