Implication des protéines Socs et des récepteurs aux hormones thyroïdiennes dans la voie de signalisation de la prolactine

par Hélène Favre

Thèse de doctorat en Endocrinologie et interaction cellulaire

Sous la direction de Amaury de Luze.

Soutenue en 2000

à Paris 11 , en partenariat avec Université de Paris-Sud. Faculté de médecine (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne) (autre partenaire) .

Le président du jury était Jamshed Rustom Tata.

Le jury était composé de Jamshed Rustom Tata, Fabrice Gouilleux, Vincent Laudet, Marc Edery, Franck Lezoualc'h.

Les rapporteurs étaient Fabrice Gouilleux, Vincent Laudet.


  • Résumé

    Nos données mettent en évidence deux boucles de régulation négative dans la voie de signalisation PRL, intracrine avec les Socs sur le complexe RPRL/Jak2 et endocrine avec les TR appartenant à la famille des récepteurs nucléaires sur Stat5. Nous montrons in vitro (cellules HEK293, cellules T47D) que les protéines Socs1 et Socs3 inhibent complètement, et pour les protéines Socs2 et CIS partiellement l'expression du LHRE­ Luciférase (gène rapporteur associé au Lactogenic Hormone Responsive Element) en réponse à la PRL ou à la GH. Socs1 inhibe l'activité de la protéine kinase Jak2. En revanche, Socs 2 et Socs3 semblent agir au niveau du RPRL. Nous montrons que Socs 2 restaure le signal inhibiteur médié par Socsl en réponse à la PRL et la GH. La PRL induit in vivo dans le foie, une expression spatio-temporelle, précoce pour Socs1 et Socs3 et tardive pour Socs2 et Cis. L'expression des Socs semble corroborer l'hypothèse d'une restauration des d'activation du RPRL par Socs2 après son inhibition par Socsl. De plus, une interaction physique entre le TRβ1RXR et Stat5 est mise en évidence in vitro (cellules HEK293) après stimulation par la PRL et la T3. La présence de TR131/RXR induit la translocation nucléaire de Stat5 en absence de toute stimulation hormonale, processus inhibé après mutation du NLS du TRβ1. L'expression de TRβ1/RXR induit une inhibition d'au moins 60% de l'activité transcriptionnelle du LHRE ou du promoteur de la 6-caséine, principale protéine du lait, aucune inhibition est observée en présence de TRα1. L'interaction TRβ1-Stat5 n'implique pas l'association du TR131 sur le LHRE. Nos données, obtenues avec la trichostatine A (TSA) suggèrent une co-répression Histone Déacétylase (HDAC)-dépendante de Stat5 en présence de TRβ1RXR. Réciproquement, Stat5 en réponse à la PRL, inhibe l'expression des éléments de réponse à la T3 in vitro (TRE-luc) et in vivo (promoteur xeTRβ1-CAT) chez le têtard de xénope.

  • Titre traduit

    Cross-talk between Socs,TR and proteins involved in Prolactin signalling pathway


  • Résumé

    During this thesis we are interested in regulation of prolactin signalling pathway by proteins: like thyroid receptor (TR) and Socs protein (suppressor of cytokine signalling). The early expressed Socs1 and Socs3 genes completely inhibited or in part for the later expressed Socs2 and Cis gene the activated PRL signal with both PRL and GH cell-stimulated. Socs1 regulate negatively the Jak2 activity. Whereas Socs2 and perhaps Socs3 are linked to PRL recepjor. Besides, Socs2 mediated restoration of PRL negative signal transduction mediated by Socsl in both PRL or GH hormonal treatment. Moreover, expression of Socs proteins in mammary cells or in tissue are. The Socs protein are a dual effects on PRL signal transduction, they can suppress and restore the cell sensitivity to GH and PRL. We are shown physical interaction between TR and PRL-activated-Stat5 in fibroblastic cells (HEK293) stimulated by PRL and T3. Moreover, Stat5/ TRJH in presence of RXR inhibited by up to 60% Sta5 dependant reporter gene like f3-casein-luciferase the main milk protein and LHRE-luciferase (lactogenic hormone response element). The nuclear translocation of Stat5 increase with TRβ1/ RXR and the integrity of NL-TRβ1-signal regardless of hormonal stimulation. Thus, the DNA binding of TRβ1 on LHRE are not involved in Stat5/TR association. We postulated that negative cross-talk between Stat5 and TR involve histone deacetylase recruitment. Conversely, over expression of Stat5 inhibited in culture cell or in xenopus tissu thyroid response element reporter gene like TRE-luciferase and xenopus TRβ1 promotor-luciferase respectively. The PRL signaling pathway seems to be regulated negatively with Socs protein in cytoplamic and membrane compartment or in nuclear compartment with TR which involved protein co-repressors recruitment.

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La version de soutenance existe sous forme papier

Informations

  • Détails : 1 vol. (172 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p. 141-169

Où se trouve cette thèse\u00a0?

  • Bibliothèque : Université de Paris-Sud (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne). Service Commun de la Documentation. Section Médecine.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : TD/2000T040
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 2153
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