Implication de la CaMKII et du métabolisme des phosphoinositides dans la régulation de l'homéostasie calcique intracellulaire
Auteur / Autrice : | Frédéric Hague |
Direction : | Gérard Brulé, Thibault Collin |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Sciences fondamentales et appliquées. Physiologie animale |
Date : | Soutenance en 2000 |
Etablissement(s) : | Amiens |
Résumé
Le premier volet de ce manuscrit traite de l'importance du métabolisme de l'InsP3 sur la régulation de l'activité calcique intracellulaire. Nos résultats établissent clairement que le calcium cytosolique est capable de réguler le taux intracellulaire d'InsP3 en activant l'InsP3 3-kinase. Cette activation est indirecte et fait intervenir la calmoduline et la CaMKII. Au terme de cette étude il convenait de répondre à la question suivante : la régulation de la libération de calcium par la CaMKII emprunte-t-elle uniquement la voie de la 3-kinase ? Notre étude a permis de montrer que la CaMKII exerce un effet inhibiteur sur la libération de calcium indépendamment de son action stimulatrice de l'activité 3-kinase. Cet effet s'effectue via le récepteur InsP3. Des études antérieures, menées dans le laboratoire, ont également mis en exergue l'implication de la CaMKII dans les processus de régulation de l'ECC. Bien que les protagonistes impliqués dans le développement de l'ECC demeurent encore inconnus à ce jour, de nombreuses études suggèrent la présence d'un couplage entre les phénomènes de libération de calcium et d'ECC. Dans le cadre du couplage conformationnel, nous avons recherché si un changement de conformation du récepteur InsP3, par phosphorylation ou par fixation d'un ligand, pouvait avoir des répercussions sur l'ECC. Nos résultats suggèrent que la partie cytoplasmique du récepteur InsP3 possèderait un rôle intégrateur capable de moduler l'ECC en fonction des signaux intracellulaires. Ainsi la phosphorylation du récepteur InsP3 par la CaMKII permettrait une modification de son activité et une régulation de l'ECC. En essayant de découpler les mécanismes de libération de calcium et d'ECC, nous avons utilisé des ions de la famille des métaux lourds, il ressort de nos études, que ces ions classiquement utilisés pour bloquer l'ECC peuvent stimuler la dynamique calcique intracellulaire, via l'activation d'un récepteur membranaire et la production d'InsP3