Rôle du récepteur D3 de la dopamine dans la sensibilisation comportementale a la lévodopa dans un modèle de rat hémiparkinsonien

par Régis Bordet

Thèse de doctorat en Pharmacologie

Sous la direction de Jean-Charles Schwartz.

Soutenue en 1999

à Paris 11 .


  • Résumé

    Si les rôles respectifs des récepteurs D1 et D2 de la dopamine ainsi que des neuropeptides striataux dans le phénomène de sensibilisation comportementale à la lévodopa dans le modèle de rat lésé à la 6-hydroxydopamine ont été étudiés, les modifications observées sont souvent contradictoires et ne permettent pas de rendre compte de l'ensemble des mécanismes du phénomène. Compte tenu de sa régulation paradoxale et de son rôle fonctionnel dans la locomotion, nous nous sommes intéressé à l'effet de la lévodopa sur l'expression du récepteur D3 et à son rôle potentiel dans la sensibilisation comportementale dans un modèle de rat hémiparkinsonien. Nous avons mis en évidence, du côté de la lésion, sous l'effet de l'administration semi-chronique de lévodopa, une induction ectopique de l'expression du récepteur D3, dans le striatum dorsal, le coeur du noyau accumbens et dans la pars reticulata de la substance noire, zones qui en sont habituellement dépourvues, tandis que la lévodopa permettait de compenser dans l'écorce du noyau accumbens la baisse d'expression induite par la lésion. Nous avons montré qu'une stimulation pulsatile, par la lévodopa, du récepteur D1 était nécessaire à l'induction de l'expression du récepteur D3 dans le caudé-putamen. L'induction du récepteur D3 par la lévodopa nécessitait l'existence préalable d'une lésion des voies dopaminergiques et non d'une simple déplétion en dopamine. L'induction du récepteur D3 et le développement de la sensibilisation comportementale étaient parallèles dans le temps suggérant un lien entre les deux phénomènes. Le blocage du récepteur D3 par un antagoniste préférentiel permettait d'annuler l'expression de la sensibilisation comportementale. Cette sensibilisation n'apparaissait pas en cas d'administration d'agents pharmacologiques abolissant totalement ou partiellement l'induction du récepteur D3 dans le caudé-putamen dénervé. Cette induction du récepteur D3 intéressait principalement les neurones de la voie striato-nigrique, exprimant la substance P et la dynorphine. Cette induction préférentielle dans la voie striatonigrique était parallèle à l'apparition d'un déséquilibre entre les niveaux d'expression des deux neuropeptides, dont témoignait une augmentation progressive du rapport dynorphine/substance P, résultant principalement d'une baisse d'expression de la substance P dans le caudé-putamen. Ce déséquilibre était également parallèle à la sensibilisation comportementale, suggérant un lien que démontrait l'absence de déséquilibre dynorphine/substance P en cas d'administration d'agents pharmacologiques abolissant totalement ou partiellement l'induction du récepteur 03 et la sensibilisation comportementale. Bien que des données préliminaires obtenues post-mortem chez des malades parkinsoniens ne permettent pas de conclure à un rôle du récepteur D3 dans les dyskinésies à la lévodopa, la modulation pharmacologique de ce récepteur comme celle des neuropeptides striataux constitue une voie thérapeutique potentielle dans la maladie de Parkinson.


  • Résumé

    Ln rats with unilateral lesion of the nigrostriatal dopamine pathway with 6- hydroxydopamine, the motor stimulating effects of levodopa, an indirect dopamine receptor agonist, evidenced by contraversive rotations, become enhanced upon repeated intermittent administration. However, the mechanisms of this behavioral sensitization are essentially unknown. We show that development of sensitization is accompanied by a progressive appearence of D3 receptor mRNA and binding sites, visualized by in situ hybridization and 7-[3H]-QH. . OPAT respectively, occuring in the denervated caudate putamen, a brain area from which this receptor subtype is normally absent. Using double in situ hybridization techniques, we show that D3 receptor mRNA inductionafter repeated administration of levodopa took place mainly in dynorphin/substance P-expressing neurons of the direct striatonigral pathway. Ln agreement, induction of D3 dopamine receptor was also evidenced in substantia nigra pars reticulata, the projection area of the direct striatonigral athway. D3 receptor induction by levodopa is mediated by intermittent, and not continuous, 01 receptor stimulation, since it is prevented by antagonist SCH 33390 and continuously administered levodopa as weil as mimicked by the agonist SKF 38393, but not by two D2 receptor agonists. A nigrostriatal lesion was necessary since such an induction does not occur in dopamine-depleted rats. Development and decay of both D3 receptor induction and behavioral sensitization occur with closely parallel time courses, whereas there were no marked changes in D1 and D2 receptor mRNAs. The enhanced behavioral response to levodopa is mediated by the newly synthetized 03 receptor, since it is antagonized by nafadotride, a preferential D3 receptor antagonist, in low dosage, which has no such effect before D3 receptor induction. Changes in D3 receptor binding and behavioral sensitization during intermittent administration of levodopa paralleled changes in prodynorphin/preprotachykinin rather than preproenkephalin/prodynorphin and preproenkephalin/preprotachykinin mRNA ratios. Behavioral sensitization, induction of D3 receptor binding and changes in prodynorphin/preprotachykinin ratio were ali prevented together when levodopa was continuously delivered or intermittently delivered in combination with SCH 23390. Our results indicate that functional changes of the direct striatal output pathway, in particular an imbalance between dynorphine and substance P release, possibly through an interaction between D1 and D3 receptors at the level of terminais in the substantia nigra pars reticulata, are important for the development of behavioral sensitization.

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