Caracterisation des sequences virales importantes pour l'induction des nephroblastomes par le retrovirus aviaire mav-1(n)

• Auteur / Autrice : CHERAZ KHELIFI YOUNES
• Direction : Bernard V. Perbal
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences médicales
• Date : Soutenance en 1999
• Etablissement(s) : Paris 6

Résumé

Le mav est un retrovirus competent depourvu d'oncogene d'origine cellulaire. Il induit des nephroblastomes, de l'osteopetrose et des leucoses lymphoides chez la poule. Le mav-1(n), clone moleculairement au laboratoire induit specifiquement des nephroblastomes chez 100% des animaux. Les nephroblastomes viro-induits presentent une histologie tres similaire a celle de la tumeur renale de l'enfant appelee tumeur de wilms. Le mav-1(n) constitue donc un modele animal unique pour l'etude de l'etablissement et du maintien des nephroblastomes. Les recherches que j'ai entreprises dans le laboratoire du pr. Bernard perbal ont eu pour but l'etude des determinants viraux de la specificite et de l'efficacite du pouvoir tumorigene du mav-1(n). Une strategie basee sur la construction de virus recombinants derivant du mav-1(n) et du rsv td-prc nous a permis d'etablir que les sequences ltr sont necessaires et suffisantes pour l'induction de nephroblastomes et que la proteine su est suffisante pour l'induction de l'hyperplasie du blasteme renal. Cette hyperplasie transitoire ne constitue pas une etape pretumorale mais plutot une predisposition. Les sequences ltr etant cruciales pour l'induction des nephroblastomes, nous avons focalise notre etude sur la region u3 du mav-1(n) qui est tres specifique. Nous avons montre par des experiences de retard sur gel l'association des facteurs efi, efiii et c/ebp au niveau des sequences u3. Nous avons realise une mutagenese par deletion de la region u3 afin de determiner les sequences u3 importantes pour l'induction des nephroblastomes. L'etude de l'activite transcriptionnelle des ltr mutants indique que deux deletions reduisent de maniere drastique la trancription. Nous avons construit six virus recombinants a partir des ltr mutants afin d'etudier in vivo l'effet de chacune des deletions sur le potentiel pathogene du mav-1(n). Nos resultats indiquent que trois deletions diminuent l'efficacite du mav-1(n) mais aussi modifient le spectre viral.