Modélisation de la voie intrinsèque de la coagulation sanguine en corrélation avec le Temps de Céphaline + Activateur (TCA)

par Alexandra Acloque

Thèse de doctorat en Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie

Sous la direction de Jean-Maxime Nigretto.

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  • Résumé

    La voie intrinsèque de la coagulation sanguine a été modélisée au moyen de 23 réactions élémentaires (13 activations enzymatiques, 2 complexations et 8 inhibitions), depuis l'activation du facteur XII jusqu'au caillot de fibrine. Grâce aux constantes cinétiques trouvées dans la littérature et optimisées par la méthode du simplex, le Temps de Céphaline + Activateur (TCA) a été simulé et comparé à des valeurs expérimentales. L'optimisation du modèle s'est appuyée sur les courbes d'étalonnage usuellement utilisées en laboratoire et sa validation sur l'analyse de plasma pathologique. Le modèle permet de discuter de la pertinence d'hypothèses émises antérieurement pour expliquer le mécanisme d'activation du facteur XI. La comparaison des résultats en milieu déficitaire en facteur XI ou XII confirme que l'hypothèse d'une activation du facteur XI par le facteur XIla seul ne peut être retenue. Ces mêmes résultats suggèrent la prédominance d'un mécanisme d'autoactivation du facteur XI plutôt qu'une médiation par la thrombine. De plus, la simulation permet de prévoir les profils de concentration en facteur VIlla, IXa, XIa, XIIa, prothrombine, thrombine et fibrine ainsi que la sensibilité du TCA face à la détection de déficits uniques (en facteur VIII, IX, XI ou XII) et combinés (en facteurs VIII et IX). L'effet de la présence initiale de traces de facteur XII a en quantité variable a aussi été abordé.

  • Titre traduit

    Modelization of the intrinsic pathway of blood coagulation in relation to the APIT.


  • Résumé

    The intrinsic pathway of blood coagulation was modelized using 23 elementary reactions including 13 enzymatic activations, 2 active complex formation and 8 inhibitions, which progress from activation of factor XII activation to formation of the fibrin clot. With the support of rate constant values found in literature and optimized by simplex method, the Activated Partial Thromboplastin Time (APTT) was simulated and compared to laboratory determinations, Standardization curves established routinely in the laboratory were used for the optimization while analysis of pathological plasma served to validate the mode!. This modelization allows us to discuss the pertinence of hypothesis drawn before to explain the rnechanism of factor XI activation. Comparative results obtained in factor XI- or factor XII- deficient plasma confirrned that factor XI cannat be solely activated by factor XIla. These results suggest predominant autoactivation of factor XI instead of a mediation by thrombin. In addition, the simulation predicts the time-course progress curves of factor VIlla, IXa, XIa, XIIa, prothrornbin, thrombin and fibrin, and the sensitivity of APTT to single (VIII, IX-, XI- or XII) or combined (VIII and IX) deficient factors. The effect to initial and varying trace amounts of factor XIIa was also examined.

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  • Détails : 116 p.
  • Annexes : 124 ref.

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