Implication de la gélatinase B (92 kDa) au cours des pathologies pulmonaires humaines : fibrose interstitielle diffuse et etat de mal asthmatique

Implication of 92kda gelatinase during human lung diseases (idiopathic pulmonary fibrosis and status asthmaticus)

• Auteur / Autrice : Hassan Lemjabbar Alaoui
• Direction : Chantal Lafuma
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance en 1998
• Etablissement(s) : Paris 12

Mots clés

Mots clés contrôlés

Métalloprotéinases

Poumon -- Maladies

Matrice extracellulaire

Résumé

Les metalloproteinases de la matrice extracellulaire (mmps) constituent une famille d'enzymes capables de degader les composants macromoleculaires de cette matrice, participant ainsi a differents processus physiologiques tels que le developpement, le remaniement tissulaire, la migration cellulaire, l'inflammation ou la reparation. Leur dysregulation est impliquee dans une grande variete de processus pathologiques tels que l'arthrite rhumatoide, l'invasion tumorale ou les maladies pulmonaires. Le but de ce travail fut d'evaluer l'expression, l'activation et le controle ainsi que la contribution de l'une de ces mmps, la gelatinase 92kda (ou mmp-9, ou gelatinase b), au cours de deux maladies pulmonaires chez l'homme : i) d'une part, l'etat de mal asthmatique (ema) ou forme severe de l'asthme, caracterise par une inflammation aigue et une hyper-reactivite de l'epithelium bronchique, et ii) la fibrose interstitielle diffuse (fid) caracterisee par une inflammation chronique et un epaississement des septas alveolaires. Le choix de la gelatinase 92 kda reposait sur le fait qu'elle est surtout generee par des cellules de type inflammatoire, qu'elle est capable de degrader preferentiellement les composants de la membrane basale comme le collagene de type iv, et que des anomalies des membranes basales existent pour les deux maladies investiguees. En ce qui concerne l'ema, les resultats obtenus par enzymographie, enzymographie reverse, et immunoblotting, montrent clairement, par rapport a l'asthme discret ou modere, l'existence d'une liberation massive et specifique de gelatinase 92 kda dans les lavages bronchiques, mais aussi de son inhibiteur le timp-1, d'un activateur potentiel, la stromelysine-1, ainsi que d'une forme metallogelatinolytique libre amplifiee via l'activation de la forme latente par des sels mercuriques. Ces resultats suggerent donc fortement qu'au cours de l'ema, le bilan entre expression, activation et inhibition de la gelatinase 92 kda s'exprime au profit d e la protease. La surproduction de gelatinase 92 kda, associee a la presence d'un deme et a une augmentation de la permeabilite bronchique trans-epitheliale, apparait davantage reliee a la desquamation des cellules epitheliales bronchiques et a l'afflux massif des neutrophiles qu'a la destruction des membranes basales sous-epitheliales proprement dites qui sont epaissies. Cette proposition n'exclut pas l'hypothese d'une implication de la 92 kda gelatinase au cours des processus de reparation de l'epithelium bronchique. En ce qui concerne la fid pulmonaire humaine, les resultats obtenus par enzymographie, reverse zymographie, immunoblotting, rt-pcr et immunocytochimie montrent que les macrophages alveolaires issus de patients atteints de fid, par rapport a des sujets normaux, sont capables de surexprimer au niveau transcriptionnel et traductionnel la gelatinase 92 kda et de la secreter ex vivo ainsi que son inhibiteur preferentiel le timp-1. La balance entre la protease et son inhibiteur est en faveur de la protease. Le fait que la gelatinase 92 kda apparaisse nettement localisee dans l'environnement pericellulaire, a la fois sous sa forme latente et activee, suggere fortement qu'elle puisse faciliter l'interaction cellule/matrice et donc la migration du macrophage alveolaire a travers cette matrice. Puisque le macrophage est la cellule centrale mediant la fibrose pulmonaire, la gelatinase 92 kda pourrait ainsi participer en tant que mediateur, a la constitution de la fibrose. Enfin, le fait que la production de gelatinase 92 kda par les macrophages alveolaires, ou secretee dans les lavages bronchoalveolaires, soit modulee de facon restrictive par une corticotherapie associee a un traitement immunosuppresseur administre aux patients atteints de fid, appuie fortement l'idee que la gelatinase 92 kda soit impliquee dans la reaction inflammatoire omnipresente au cours de cette maladie. En conclusion, la liberation excessive et /ou la surproduction de gelatinase 92 kda apparait clairement associee au processus inflammatoire durant l'ema ou la fid pulmonaire, mais a des degres divers et selon un spectre differentiel des cellules inflammatoires impliquees. Elle apparait aussi probablement associee au processus de reparation via les cellules epitheliales bronchiques durant l'ema, et via les macrophages durant la fid.