Heterocycles polyfonctionnels : synthese d'inhibiteurs potentiels de glycosidases et de peptidomimetiques de la somatostatine. synthese de repartiteurs sur support solide

• Auteur / Autrice : LAURENCE GAUZY
• Direction : Jean-Claude Depezay
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences médicales
• Date : Soutenance en 1998
• Etablissement(s) : Paris 6

Résumé

De nombreux peptides sont connus pour leurs actions biologiques de type hormonal, neurotransmetteur, neuromodulateur ou immunologique. Cependant, en raison de leur faible biodisponibilite, ces peptides ne sont pas directement utilisables comme medicaments et il est donc important de synthetiser des composes plus stables capables de les mimer, appeles peptidomimetiques, et d'interagir au niveau des recepteurs. Une des strategies consiste a remplacer la structure peptidique par un repartiteur, le plus souvent un heterocycle polyfonctionnel, capable d'orienter dans l'espace les elements necessaires a l'activite biologique. Une seconde strategie consiste a synthetiser des pseudopeptides, resultant de l'introduction d'amino-acides non naturels au sein de l'enchainement minimal bioactif. Dans le cadre de la preparation de peptidomimetiques, l'un de nos objectifs a ete d'envisager une strategie intermediaire par l'utilisation d'amino-acides non naturels en tant que repartiteurs, strategie que nous avons appliquee a la synthese de peptidomimetiques de la somatostatine. Un autre objectif a ete d'etudier la synthese et l'habillage d'heterocycles azotes sur support solide. Les glycosidases, enzymes responsables de l'hydrolyse des liaisons osidiques, jouent un role important dans la maturation des glycoproteines, le catabolisme des glycoconjugues et la degradation des polysaccharides. De ce fait, des inhibiteurs reversibles specifiques de ces enzymes peuvent avoir des applications therapeutiques majeures. La strategie generalement appliquee pour l'obtention de tels inhibiteurs est de synthetiser des composes capables de mimer l'etat de transition de type oxonium, rencontre lors de la coupure de la liaison glycosidique. Dans ce cadre, notre travail a consiste en la synthese de plusieurs composes repartis en deux familles distinctes - guanidines cycliques et 2-amino-thiazolines polyhydroxylees - et a les examiner en tant qu'inhibiteurs potentiels de glycosidases.