Mono- et bis-quinacridines : synthese et interactions avec les nucleotides et les acides nucleiques

Mono- and bis-quinacridines : synthesis and interactions with nucleotides and nucleic acids

• Auteur / Autrice : Olivier Baudoin
• Direction : Jean-Marie Lehn
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie
• Date : Soutenance en 1998
• Etablissement(s) : Paris 6

Résumé

La synthese generale et efficace de trois familles de quinacridines isomeres de forme coudee, ainsi que l'utilisation de ces synthons pour construire des recepteurs de type cyclobisintercalants sont decrites. Ces molecules macrocycliques hydrosolubles sont composees de deux unites quinacridines reliees entre elles par deux chaines polyaminees. Par ailleurs, des derives constitues d'une seule unite quinacridine subsitutee par des groupements amines (mono-quinacridines) ont ete obtenus en utilisant la meme voie de synthese que les dimeres. Les proprietes physico-chimiques des mono-quinacridines et des bis-quinacridines macrocycliques precedemment synthetisees ont ete evaluees. Des mesures spectrometriques en absorption, fluorescence et rmn ont permis d'estimer les pka des differentes molecules et d'obtenir des informations sur leur conformation en solution aqueuse dans des conditions proches du milieu physiologique. Ensuite, la complexation des nucleotides par les bis-quinacridines en solution aqueuse a ete etudiee par spectroscopie d'absorption et de fluorescence. Des complexes non covalents constitues d'une molecule de recepteur pour deux molecules de nucleotide ont ete mis en evidence. De plus, une plus grande affinite pour les derives de la guanosine a ete observee. Cette etude a ete completee par des mesures de spectrometrie de masse par electrospray, technique qui permet d'observer le complexe non covalent majoritaire en solution. Les interactions des mono- et bis-quinacridines avec les acides nucleiques sont egalement decrites. Dans un premier temps, les interactions avec des polynucleotides ont ete etudiees a l'aide de techniques spectroscopiques classiques et d'experiences de competition avec des enzymes de restriction sur gel d'electrophorese. Ces mesures indiquent que les deux types de composes se lient fortement a l'adn double brin. Dans un second temps, une activite nuclease des complexes orthoquinacridine-cuivre vis-a-vis de plasmides double brin a ete mise en evidence, commentee et comparee avec l'activite du complexe metallique de reference et de structure proche, l'orthophenanthroline-cuivre. Enfin, les mono-quinacridines ont ete utilisees pour stabiliser selectivement des triples helices d'adn. A la suite de considerations structure-activite simples, des derives monosubstitues ont ete synthetises et leurs proprietes stabilisantes evaluees. Une nouvelle famille de ligands specifiques des triples helices a ainsi ete mise en evidence.