Canaux k#+ et neurodegenerescence : implication des canaux k#+ sensibles a l'atp et des canaux k#+ regules par les proteines g dans la degenerescence neuronale

K#+ channels and neurodegeneration : involvement of atp-sensitive k#+ channels and g proteins regulated k#+ channels in the degeneration of neuronal cells

• Auteur / Autrice : Inger Lauritzen
• Direction : Michel Lazdunski
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences médicales
• Date : Soutenance en 1998
• Etablissement(s) : Nice

Résumé

Des maladies dans le systeme nerveux central affligent des milliers de personnes et les anomalies sont certainement de nature tres variee. Neanmoins, il est aujourd'hui admis qu'un des phenomenes responsable de la mort neuronale dans ces pathologies est la liberation excessive de neurotransmetteurs excitateurs, d'ou le concept de neurotoxicite. Nos etudes ont eu pour but d'analyser l'implication des canaux. K#+ dans certaines de ces pathologies. Les questions centrales que nous nous sommes posees sont les suivantes : l'ouverture des canaux k#+ peut-elle empecher ou reduire la mort neuronale engendree par excitotoxicite ? quelles peuvent etre les consequences d'un fonctionnement anormal d'un canal k#+ ? i/ nous avons analyse l'implication des canaux k#a#t#p dans l'ischemie cerebrale. Nous avons mis en evidence, par l'utilisation d'une approche pharmacologique, l'implication des canaux k#a#t#p dans le preconditionnement cerebral. De plus, nous avons demontre des effets neuroprotecteurs des ouvreurs potassiques dans des modeles in vitro sur cultures primaires neuronales et analyse leurs mecanismes d'action. Ii/ chez la souris mutante weaver, une mutation ponctuelle dans le gene du canal girk2 est responsable de la mort neuronale localisee specifiquement dans le cervelet et dans la substance noire. Cette souris est utilisee comme modele de la maladie de parkinson. Nous avons analyse par electrophysiologie, hybridation in situ et par immunohistochimie l'expression du girk2 chez la souris weaver. La mutation conduit a une perte de courant k#+ active par les proteines g et a une transformation des canaux k#+ en canaux non-selectifs. Les canaux girk sont impliques dans l'inhibition d'excitabilite neuronale pos-synaptique. Iii/ nous avons montre une regulation transcriptionnelle des canaux girk, et non des canaux k#a#t#p, apres une ischemie globale ou une epilepsie chez le rat.