Net, un represseur transcriptionnel converti en activateur par ras

par SAUVEUR-MICHEL MAIRA

Thèse de doctorat en Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie

Sous la direction de Bohdan Wasylyk.

Soutenue en 1997

à Strasbourg 1 .

    mots clés mots clés


  • Résumé

    L'apparition de mutations sur deux classes de genes, les proto-oncogenes et les genes suppresseurs de tumeurs est responsable de la proliferation cellulaire incontrolee a l'origine des cancers. Parmi les oncogenes connus, on trouve ras, mute dans 35% des tumeurs humaines. Ras est capable d'activer differents chemins de transduction. Les cibles de ces chemins, comme les facteurs de transcription de la famille des proto-oncoproteines ets, sont des elements d'etude primordiaux pour la comprehension du processus de transformation cellulaire. Pour montrer que les proteines ets sont des cibles effectives de l'oncogene ras, nous avons utilise des mutants ets transdominants negatifs. Ces mutants sont capables d'inhiber la transcription induite par ras et de reverter des cellules transformees par ras. Le criblage d'une banque d'adnc de cellules transformees par ras avec des oligonucleotides degeneres s'hybridant dans le domaine ets, nous a permis de cloner la proteine net, une proteine ets du sous-groupe tcf (ternary complex factor), puisque homologue aux proteines elk-1 et sap-1a. L'etude fonctionnelle de net nous a montre que, contrairement a elk et sap, net est un puissant inhibiteur transcriptionnel, et la presence d'une proteine ras oncogenique le rend activateur. L'activite inhibitrice est portee par une courte region appelee nid (net inhibitory domain). Le nid presente une forte homologie de sequence avec le motif d'interaction proteine-proteine en hlh (helice-boucle-helice) des facteurs myogeniques tels que myod. Grace a ce motif, net est capable d'interagir avec e47, un des partenaires de myod. De plus, le nid et la region c-terminale regulent negativement l'activite de fixation a l'adn. Nous proposons un modele de regulation dans lequel net serait dans une conformation fermee et inactive, incapable de contacter l'adn. Le passage a une conformation ouverte et active pourrait etre du a des phosphorylations ou a des interactions proteine-proteine.

  • Titre traduit

    Net, a transcriptional repressor converted to an activator by ras


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  • Détails : 270 P.
  • Annexes : 820 REF.

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  • Cote : Th.Strbg.Sc.1997;2691
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  • Cote : H 503.000,1997

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  • Cote : 1997STR13121
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