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Thèse soutenue

Etude des rôles des protéines ReL/NF-kappa B dans la réponse immune : analyse in situ de l'expression des proteines Rel/NF-kappa B dans le thymus et les organes lymphoïdes secondaires

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Auteur / Autrice : Jean Feuillard
Direction : Martine Raphaël
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Immunologie
Date : Soutenance en 1997
Etablissement(s) : Paris 7

Résumé

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Le système immunitaire nécessite le recrutement et la différenciation coordonnée de nombreux types cellulaires. Or, les facteurs transcriptionnels déterminent en grande partie le phénotype et le degré de différenciation des cellules. Parmi ces facteurs transcriptionnels, la famille Rel/NF-kappa B est sans doute importante. Les protéines Rel/NF-kappa constituent une famille de 5 facteurs transcriptionnels ubiquitaires, p50, p52, p65, c-Rel et RelB. Ces protéines sont caractérisées par l'existence d'un domaine d'homologie commun appelé domaine Rel, et sont fonctionnelles à l'état d'homo ou d'hétérodimères, formant les complexes Rel/NF-kappa B. Ces complexes participent à la régulation positive de la transcription des gènes ayant un site spécifique, appelé site kappa B, dans leur région régulatrice. Les sites kappa B sont retrouvés au sein des régions régulatrices de nombreux gènes de la réponse immune. Les complexes Rel/NF-kappa B contenant les protéines c-Rel ou p65 sont retenus dans le cytoplasme par interaction avec des inhibiteurs spécifiques, les protéines I-kappa B. L'activation NF-kappa B consiste en la dissociation de ces complexes d'avec ses inhibiteurs I-kappa B suivi de leur translocation dans le noyau, où leur activité transcriptionnelle s'exerce. La diversité de signaux activateurs et le nombre de gènes cibles potentiels posent la question du rôle effectif des protéines Rel/NF-kappa B dans la réponse immune in vivo. In vitro, l'activation NF-kappa B peut être obtenue dans tous les tous les types cellulaires, quelle que soit l'origine embryologique, par des agents de nature très variée. Ainsi, il est très difficile d'extrapoler les résultats expérimentaux obtenus in vitro pour déduire les rôles réels des protéines Rel/NF-kappa B in vivo dans le système immunitaire. C'est pourquoi, afin d'aborder ce problème, nous avons analysé l'expression des protéines Rel/NF-kappa B in situ dans le thymus et les organes lymphoïdes secondaires. En effet il existe une relation étroite entre la différenciation cellulaire et la microanatomie dans ces organes lymphoïdes. De plus, il est possible de reconnaître individuellement les cellules dans ces tissus, soit morphologiquement, soit à l'aide d'immunomarquages. Enfin, nous avons analysé l'activité NF-kappa B in situ dans les organes lymphoïdes de souris transgéniques ayant comme transgène le gène de la (3galactosidase sous contrôle des sites kappa B. Nos résultats montre que, i) la localisation nucléaire de p50, p52 et RelB n'est constatée que pour les cellules accessoires de l'immunité avec p50 pour les cellules épithéliales du thymus, p52 et RelB pour les cellules accessoires de l'immunité, p50, p52 et RelB pour les cellules présentatrices de l'antigène, suggérant un rôle majeur de ces protéines dans cette catégorie de cellules, ii) Dans le thymus, c-Rel est absent des thymocytes corticaux, mais présent dans les thymocytes médullaires et, dans les organes lymphoïdes secondaires, c-Rel prédomine dans les lymphocytes B vierges, suggérant que c-Rel joue un rôle dans la différenciation thymocytaire et dans la différenciation lymphocytaire B et, iii) p65 est retrouvée de façon dispersée dans les organes lymphoïdes secondaires et dans le thymus; cependant, dans le thymus, p65 prédomine dans les thymocytes médullaires. Ces résultats suggèrent donc que, dans le système immunitaire, la localisation nucléaire des protéines Rel/NF-kappa B est associée à l'accomplissement d'un programme génétique particulier en rapport avec la fonction et ou la différenciation de la cellule. La nature exacte du(des) complexe(s) déterminerait(aient) alors l'ensemble des gènes ciblés pour la réalisation de ce programme génétique.