Etude de la regulation du gene alpha spectrine contribution a l'etude de l'elliptocytose hereditaire

Study of the alpha spectrin gene regulation. Contribution to the study of the hereditary ellitpocytosis

• Auteur / Autrice : LAURENT BOULANGER
• Direction : MICHEL GARBARE
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences médicales
• Date : Soutenance en 1997
• Etablissement(s) : Paris 7

Résumé

La spectrine est composee de deux chaines alpha et beta qui s'associent en dimere et en tetramere dans le squelette membranaire du globule rouge. Dans l'elliptocytose hereditaire (eh), caracterisee par une deformation et une fragilite accrue des globules rouges, on retrouve souvent une mutation associee au niveau de l'extremite nh2 de la chaine alpha ou cooh de la chaine beta spectrine. Les tableaux cliniques de l'eh peuvent etre variables selon les sujets. Cette variation depend de la position de la mutation dans la chaine de spectrine et de la quantite de spectrine mutee presente dans la membrane. Cette quantite de spectrine mutee depend de la presence en trans de l'allele eh d'un allele sous-exprime. L'allele alpha lely est l'un de ces alleles. Il correspond a un epissage alternatif de l'exon 46 dont l'arn code pour une spectrine qui ne sera pas incorporee dans la membrane. Nous avons decouvert d'autres facteurs influencant l'expression clinique de l'eh. Un epissage anormal et constitutif de l'intron 2 utilisant un site cryptique situe dans l'exon 2 module les quantites d'arn messagers qui seront traduits en spectrine. Des differences d'expression transcriptionnelle de certains alleles sont egalement a l'origine de variations d'expression de l'eh. L'etude du promoteur du gene alpha spectrine a permis de caracteriser des sites pour des facteurs de transcription erythroides specifiques comme nfe2 ou gata1 pouvant expliquer l'expression specifiquement erythroide de la spectrine et plusieurs polymorphismes ont ete caracterises dans le gene ou le promoteur alpha spectrine qui peuvent aujourd'hui servir a l'etude de la transmission d'alleles dans des familles eh ou permettre d'etudier la regulation transcriptionnelle du gene alpha spectrine.