Thèse soutenue

LesLymphocytes T et NK : interaction avec le complexe majeur d'histocompatibilité de classe I
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Auteur / Autrice : Valéry Renard
Direction : Éric Vivier
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Immunologie
Date : Soutenance en 1997
Etablissement(s) : Aix-Marseille 2
Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Université d'Aix-Marseille II. Faculté des sciences

Mots clés

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Mots clés contrôlés

Résumé

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Le systeme immunitaire comprend trois classes de lymphocytes: b, t et nk. Le developpement et l'activation des fonctions immunitaires des lymphocytes t cytotoxiques et nk sont arbitrees par le complexe majeur d'histocompatibilite (cmh) de classe i. Les lymphocytes t cytotoxiques expriment classiquement un recepteur clonotypique specifique de l'antigene (tcr) et le co-recepteur cd8, qui lie egalement les molecules d'histocompatibilite, et participe a l'activation specifique des fonctions effectrices cellulaires. Le co-recepteur cd8 est compose de deux chaines transmembranaires: cd8 qui interagit avec le domaine non-polymorphe des molecules du cmh de classe i et exprime un motif de liaison pour la proteine tyrosine-kinase p56#l#c#k dans son domaine intracytoplasmique, et cd8 dont aucun ligand n'est encore identifie. Nous nous sommes interesses aux bases moleculaires a l'origine des fonctions du co-recepteur cd8, et avons pour cela developpe des hybridomes qui n'expriment pas cd8 ou qui expriment des homodimeres cd8 ou des heterodimeres cd8. L'expression d'un recepteur antigenique de specificite determinee nous a permis d'evaluer l'avidite de l'interaction tcr/ligand, la mobilisation du calcium, et la production d'interleukine-2, de ces differents types cellulaires, en reponse a des stimulations avec deux ligands d'avidite differente pour le recepteur clonotypique. Cette etude a permis de montrer que l'expression de la chaine cd8 permet au co-recepteur de contribuer de maniere beaucoup plus efficace, a la reconnaissance des complexes antigeniques par le tcr, en augmentant l'avidite de l'interaction tcr/ligand. Nous avons egalement mis en evidence un type particulier de reponse calcique, observe lorsque le ligand antigenique est percu par la cellule comme un agoniste partiel, et definit par des gradients de calcium qui sont soutenus dans le temps. Les lymphocytes nk proviennent de precurseurs hematopoietiques de la moelle osseuse, et assurent comme les lymphocytes t cd8#+, des fonctions cytotoxiques dont l'activation depend de l'expression des molecules d'histocompatibilite de classe i. Les lymphocytes t et nk peuvent egalement exprimer des marqueurs communs dont le polypeptide cd3. Un progeniteur commun aux deux lignages t et nk a ete mis en evidence et exprime le polypeptide cd3 dans le cytoplasme. Le role de ce polypeptide dans la differenciation des lymphocytes t a ete evalue grace a la generation de souris exprimant une mutation nulle du gene cd3. Le phenotype des souris cd3##5#/##5 montre un blocage de la differenciation des lymphocytes t au stade tres precoce cd25#+cd44#-cd3#-cd4#-cd8#-. Nous avons etudie le developpement et la fonction des lymphocytes nk dans les souris cd3##5#/##5 et montre que l'expression du polypeptide n'etait pas requise pour ces evenements