Immunite cellulaire anti-tumorale : induction et modulation de la reponse lymphocytaire t

Anti-tumoral cellular immunity

• Auteur / Autrice : MARINA OSTANKOVITCH
• Direction : Jean-Gérard Guillet
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences médicales
• Date : Soutenance en 1996
• Etablissement(s) : Paris 6

Résumé

Les tumeurs malignes se developpent generalement a partir de cellules dans lesquelles s'accumulent des anomalies genetiques. Ces cellules ont un genome instable, ce qui leur permet d'evoluer et d'acquerir de nouvelles proprietes. Les tumeurs peuvent exprimer une multiplicite d'antigenes, potentiellement reconnaissables par differents effecteurs du systeme immunitaire. Parmi ces effecteurs, les lymphocytes t jouent un role majeur dans le controle de la croissance tumorale. Cependant, bien que les lymphocytes s'accumulent au sein des tumeurs, leur presence n'est generalement pas suffisante pour permettre la regression des cancers. Les lymphocytes infiltrant les tumeurs en progression presentent generalement des activites antitumorales deficientes. Lors de la progression des tumeurs, differents mecanismes contribuent a l'etablissement d'un etat de non-reponse immunitaire et permettent l'echappement des tumeurs. Cependant, differentes strategies peuvent etre actuellement envisagees afin de favoriser au sein des tumeurs la secretion de certaines cytokines, pour stimuler les reponses immunes anti-tumorales des patients. Au cours de ce travail, nous avons developpe des approches permettant l'induction de lignees lymphocytaires specifiques d'antigene tumoraux et l'identification de ces antigenes. Nous avons mis en place un protocole simple de l'induction in vitro de lignees t cytolytiques cd8 specifiques de peptides a partir de precurseur humains naifs. Afin d'augmenter leur immunogenicite, ces peptides peuvent etre substitues nouveau des residus d'ancrage afin d'augmenter leur assemblage avec les molecules hla de classe 1. Nous avons evalue les consequences de certaines substitutions sur l'induction de dignees t cytolytiques en utilisant comme modele l'epitope 27-35 de l'antigene melan-a/mart-1 associe aux melanomes. Nous avons montre que certains peptides modifies permettraient de moduler le repertoire des lymphocytes t. Dans le modele de l'epitope 58-66 de la matrice du virus de la grippe, nous avons egalement montre qu'un pseudopeptide retro-inverse analogue permettrait de moduler une reponse memoire et en particulier de modifier le profil des genes des cytokines exprimees par les lignees lymphocytaires t cd8. En utilisant comme modele les hemopathies malignes, nous egalement montre que l'utilisation d'oligonucleotides clonotypiques, correspondant aux recepteurs t exprimes par les cellules tumorales d'une patiente atteinte de leucemie aigue lymphoblastique, permettait l'exploration in situ de cellules t leucemiques residuelles apres la chimiotherapie. Enfin, nous avons developpe une approche permettant d'etudier l'immunogenicite de cellules tumorales provenant d'un patient atteint de leucemie aigue myeloblastique bien qu'aucun antigene candidat ne soit connu. Nous avons montre que les peptides elues des cellules leucemiques etaient capables d'assembler certaines molecules hla presentees par le patient et d'induire des lignees t cytolytiques specifiques des peptides a partir de precurseurs humains naifs partageant les molecules hla-a2 et-b7 avec le patient. Notre travail a permis de developper differentes approches permettant l'etude et la caracterisation de l'induction et de la modulation des reponse immunes cellulaires antitumorales. Ces differentes approches seront utiles pour evaluer la faisabilite du developpement clinique de traitements immunotherapeutiques.