Etude du rôle du glutathion dans la chloroquinorésistance du Plasmodium (P. Falciparum et P. Berghei): hypothèse d'une détoxication de l'hème chez des lignées hautement résistantes de P:Berghei

par Denis Platel

Thèse de doctorat en Sciences biologiques et médicales

Sous la direction de Jeanne Tribouley-Duret.

Soutenue en 1996

à Bordeaux 2 .


  • Résumé

    La sélection de lignées chloroquinorésistantes de P. Berghei a montré l'acquisition d'une résistance multidrogue (MDR), partiellement réversée par le vérapamil. Ce phénotype MDR n'a pas été observé sur une lignée chloroquinorésistante de P. Falciparum (PCM29). La sélection de lignées de P. Berghei hautement résistantes à la chloroquine a confirmé l'acquisition d'un phénotype MCR, mais a montré une perte à la réversion par le vérapamil. Les niveaux de résistance de ces lignées hautement résistantes sont corrélés à l'affinité des antimalariques testés pour la PVIX : de plus, ces lignées présentent une forte réduction du taux d'hémozoine. Nous avons observé une augmentation du taux de glutathion (GSH) et de l'activité glutathion S-transférase (GST) dans les lignées résistantes, signe de l'existence d'un mécanisme de détoxication. La chloroquinorésistance est partiellement réversée par la buthionine sulfoxinine (BSO), un inhibiteur de la synthèse du GSH, mais pas par l'acide éthacrylnique, un inhibiteur de la GST. Nous avons émis l'hypothèse que dans les lignées hautement résistantes de P. Berghei, le GSH pourrait détoxiquer la FPIX plutôt que les drogues. Ainsi, un traitement à la BSO induit une augmentation de la production d'hémozoine, et le GSH inhibe la polymérisation de FPIX in vitro et l'hémolyse induite par la FPIX. Nous en concluons qu'un mécanisme probable de résistance à la chloroquine pourrait être lié à la détoxication, non pas de la drogue elle-même, mais de sa cible.


  • Résumé

    When selecting chloroquine-resistant P. Berghei lines, we observed the occurence of a multidrug resistance (MDR) phenotype, partially by verapamil. This MDR phenotype was not observed in a chloroquine-resistant line of P. Falciparum (PCM29). Continuous selection of chloroquine resistant P. Berghei lines led to highly resistant parasites, which still displayed a MDR phenotype, but which was no longer reversible by verapamil. The resistance levels of these highly resistant lines was correlated to the affinity of the tested drugs with FPIX ; hence, these lines had strongly reduced hemozoin levels. We found that the glutathione (GSH) content and glutathione S-transferase (GST) activity of the resistant lines were enhanced, which was indicative of the occurence of a detoxication mechanism. Chloroquine resistance was partially reversed by buthionine sulfoxinine (BSO) a GSH synthesis inhibitor, but not by ethacrynic acid, a GST inhibitor, but not by ethacrynic acid, a GST inhibitor. We hypothetised that in the highly resistant lines of P. Berghei, GSH could detoxify FPIX rather than the drugs. Indeed, BSO treatment led to enhanced hemozoin production, and GSH was able to inhibit FPIX polymerisation in vitro and FPIX-induced hemolysis. We concluded that a likely mechanism for chloroquine resistance may lie in the detoxication, not of the drug itself, but if its ultimate target.

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  • Détails : 170 f

Où se trouve cette thèse\u00a0?

  • Bibliothèque : Université de Bordeaux. Direction de la Documentation. Bibliothèque des Sciences du Vivant et de la Santé - Josy Rieffers.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : CMTB 1996-450
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 4614
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