Synthèse et étude biologique d'analogues de phospholipides : inhibiteurs de phospholipase A2 et analogues de l'acide lysophosphatidique

Phospholipid analogues synthesis and biological study: phospholipase a2 inhibitors and lysophosphatidic acid analogues

• Auteur / Autrice : Bernadette Gaigé-Jouffreau
• Direction : Hugues Chap
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie des biomolécules et applications
• Date : Soutenance en 1995
• Etablissement(s) : Toulouse 3

Mots clés

Mots clés contrôlés

Agrégation plaquettaire

Phospholipases

Phospholipides

Résumé

La phospholipase a2 (pla2) est une enzyme associee a de nombreuses pathologies, c'est une enzyme clef de la reaction inflammatoire. Dans un premier temps, nous avons effectue la synthese d'analogues de phospholipides, inhibiteurs specifiques de la phospholipase a2 de type ii. Nous avons utilise ces composes pour determiner la participation de cette enzyme a la liberation d'acide arachidonique proenant de plaquettes de rat activees. Ces cellules contiennent et secretent cette enzyme en grande quantite lors de l'activation. Ces composes se sont reveles etre de bons inhibiteurs de la pla2 de type ii des plaquettes de rat, mais ils possedent peu d'effet sur la liberation d'acide arachidonique provoquee lors de l'activation des plaquettes. Ce resultat indique que pla2 de type ii n'est pas impliquee dans la liberation d'acide arachidonique provenant des phospholipides de la membrane, ce role serait donc tenu par une autre phospholipase a2 cytosolique aussi presente dans les plaquettes. L'acide lysophosphatidique (lpa) est un des produits d'hydrolyse des acides phosphatidiques par la pla2. Il possede de nombreuses proprietes biologiques: effet mitogene, agregant plaquettaire a partir des analogues de phospholipides synthetises pour l'etude de la pla2, nous avons prepare les acides phosphatidiques correspondants. Ces composes, ainsi que d'autres, ayant une structure de base cyclique dioxazaphosphocane, et possedant aussi des analogies de structure avec le lpa, ont ete testes comme agonistes ou antagonistes de l'acide lysophosphatidique. Ces etudes ont ete faites sur deux modeles cellulaires distincts mettant en jeu des reponses tres differentes au lpa. Certains de ces composes se sont reveles etre de bons inhibiteurs de l'effet du lpa, d'autres semblent induire des reponses similaires a celle du lpa. La possession d'une large famille de composes analogues du lpa nous a permis de mettre en evidence les relations entre leur structure et leur activite biologique