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Thèse soutenue

Controle de l'initiation alternative de la traduction du retrovirus murin mo-mul v et du facteur de croissance fibroblastique 2 humain

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Auteur / Autrice : Stéphan Vagner
Direction : François Amalric
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie
Date : Soutenance en 1995
Etablissement(s) : Toulouse 3

Résumé

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L'initiation alternative de la traduction permet la synthese de plusieurs formes proteiques a partir d'un seul messager par l'utilisation alternative de plusieurs codons d'initiation de la traduction sur ce messager. Nous nous sommes interesses aux mecanismes de controle de deux systemes d'initiation alternative de la traduction: un systeme retroviral, le virus de la leucemie murine (mo-mul v), ainsi qu'un gene eucaryote superieur, le facteur de croissance fibroblastique 2 (fgf-2) humain. L'arnm gag-pol du virus mulv possede deux codons d'initiation de la traduction (1 cug, 1 aug) permettant la synthese du precurseur gag des proteines de nucleocapside et d'un antigene de surface essentiel a la dissemination et aux effets pathogenes du virus. Le taux de synthese relatif de ces deux proteines est essentiel au bon deroulement du cycle replicatif. Le travail effectue a permis de montrer que ce retrovirus contient une sequence qui confere a son arnm la capacite d'etre traduit par un mecanisme original d'entree interne des ribosomes, different du mecanisme classique d'entree du ribosome par l'extremite 5' du messager. Cette sequence est la cible du facteur d'epissage ptb qui pourrait donc etre implique dans le mecanisme. Ce processus d'entree interne permet de controler l'initiation alternative de la traduction sur ce messager en selectionnant uniquement le codon aug. L'arnm du fgf-2 humain possede quant a lui quatre codons d'initiation de la traduction (3 cug et 1 aug) permettant la synthese de quatre isoformes fgf-2 ayant des localisations subcellulaires differentes et pouvant modifier les phenotypes cellulaires de facon diverse. On peut donc penser que le controle de l'expression relative des quatre isoformes fgf-2 a un impact important sur la cellule. Les resultats obtenus montrent qu'il existe dans la partie 5' de ce messager differents elements de controle en cis de l'utilisation des quatre codons d'initiation. Un d'entre eux correspond a un site d'entree interne des ribosomes. La presence de ce site peut potentiellement permettre la synthese de fgf-2 dans des conditions de stress ou durant la mitose. Finalement, trois proteines sont capables d'interagir specifiquement avec la partie 5' non traduite de ce messager. De facon interessante, ces proteines sont trouvees dans les types cellulaires transformes analyses qui produisent les quatre isoformes fgf-2 mais pas dans les types cellulaires normaux analyses qui produisent uniquement la petite forme de fgf-2. En conclusion, cette etude laisse penser que le processus d'initiation alternative de la traduction, en plus de contribuer a l'augmentation de la diversite genique, peut reguler l'expression relative de proteines avec des fonctions differentes, mais codees par le meme gene. De plus, la demonstration de l'existence du mecanisme d'entree interne des ribosomes sur deux messagers differents permet d'envisager une generalisation de ce processus pour de nombreux messagers. Le processus d'entree interne des ribosomes semble par ailleurs etre un nouveau mecanisme de regulation traductionnelle de l'expression des genes