Regulations transcriptionnelles des genes de la proopiomelanocortine (pomc) et de la proenkephaline (penk) par le pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide (pacap)

Transcriptional regulation of proopiomelanocortin (pomc) and proenkephalin (penk) by pituitary adenylate cyclase activating polypeptide (pacap)

• Auteur / Autrice : DOMINIQUE MONNIER
• Direction : P. FELTZ
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Psychologie
• Date : Soutenance en 1995
• Etablissement(s) : Strasbourg 1

Résumé

Le pituitary adenylate cyclase activating polypeptide (pacap) est un neurotransmetteur des systemes nerveux centraux et peripheriques, existant sous deux formes: le pacap 27 le pacap 38. Trois types de recepteurs de ce peptide sont caracterises. Le recepteur de type i peut activer deux voies de messageries intracellulaires distinctes: celle dependant de l'ampc et celle dependant des phosphatidyls inositols. L'objet de cette etude est l'analyse du role regulateur du pacap sur l'expression de deux genes hormonaux: la pro-opiomelanocortine (pomc) et la pro-enkephaline (penk). Ces genes codent des peptides opiaces impliques dans la reponse au stress. Les effets transcriptionnels du pacap sont etudies dans deux modeles experimentaux: la lignee cellulaire att20 derivee de cellules corticotropes hypophysaires et la lignee cellulaire pc12 derivee de cellules chromaffines surrenaliennes. En utilisant des genes chimeres associant les regions promotrices des genes de la pomc ou de la penk au gene bacterien codant la chloramphenicol acetyl transferase (cat), nous montrons que les pacap 27 et 38 stimulent l'activite transcriptionnelle de ces deux promoteurs dans les cellules att20 et pc12. Dans les deux modeles, la proteine kinase a (pka) est un relais obligatoire. En effet, l'inactivation genetique de cette enzyme abolit les effets du pacap sur les genes pomc et penk. Une analyse fine des mecanismes de transactivation montre que ces genes sont regules par des facteurs de transcription pre-existants et/ou neosynthetises. L'utilisation de mutants dominants inhibiteurs de ces facteurs permet de montrer que le pacap regule la transcription des genes pomc et penk via le complexe ap-1 (famille fos/jun) et le facteur creb