Amination electrophile nouveaux reactifs d'amination electrophile. Preparation d'alpha-hydrazino-beta-hydroxyesters. Application a la synthese de molecules d'interet biologique

Electrophilic amination new electrophilic aminating reagents. Preparation of alpha-hydrazino-beta-hydroxyesters. Application to the synthesis of biologically active compounds

• Auteur / Autrice : Laurent Bischoff
• Direction : Jean-Pierre Genêt
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance en 1994
• Etablissement(s) : Paris 6

Résumé

Dans le cadre de l'etude de l'amination electrophile, de nouveaux reactifs d'amination ont ete developpes. Ces reactifs derivant de l'hydroxylamine permettent l'introduction d'une fonction amine n-protegee, a partir d'organolithiens et cuivreux facilement accessibles. Nous avons d'abord elargi l'utilisation du n-tosyloxycarbamate de tertiobutyle metalle developpe au laboratoire, en l'appliquant a l'amination de divers organometalliques: alkyllithiens, alkylcuivreux, boranes et organocuivreux aromatiques obtenus par echange halogene-metal. Nous avons egalement mis au point de nouveaux reactifs d'amination, en modifiant le groupe partant et le groupe protecteur portes par l'azote. Il est ressorti de cette etude que la o-mesitylenesulfonyl-n-allyloxycarbonylhydroxylamine ou msah est un agent d'amination particulierement stable et efficace, permettant pour la premiere fois le transfert du groupe nhalloc sur un organometallique et sur la n-methyl-aniline. Dans une deuxieme partie de ce travail, nous avons synthetise des alpha-hydrazino-beta-hydroxyesters optiquement purs par amination electrophile. Nous avons pu, par l'utilisation d'enolates de dioxanones et de dianions zinciques, ameliorer considerablement la diastereoselectivite de la reaction. De plus, nous avons prepare une serie de beta-hydroxyesters par hydrogenation asymetrique en presence de catalyseurs chiraux au ruthenium. Les exces enantiomeriques obtenus sont de 30 a 99%. Ainsi, la sequence hydrogenation asymetrique amination electrophile diastereoselective nous a permis de synthetiser une large gamme d'alpha-hydrazino-beta-hydroxyesters anti optiquement purs. Nous avons illustre cette methodologie par la synthese des deux enantiomeres anti de la (3)-carboxy-(4)-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydropyridazine, un constituant de la luzopeptine a, antibiotique antitumoral. Cette synthese a ete realisee en 7 etapes avec un rendement global de 19% a partir de l'acide 3-(e)-hexenoique commercial. D'autre part, dans des travaux figurant en annexe, des essais d'hydroxylation electrophile de beta-hydroxyesters et de dioxanones ont ete realises, mais les resultats obtenus sont mediocres