Genetique moleculaire des epidermyloses bulleuses hereditaires simples et dystrophiques recessives : caracterisation de defauts moleculaires et applications diagnostiques

The molecular genetics of epidermolysis bullosa simplex and recessive dystrophic epidermolysis bullosa : characterization of molecular defects and diagnostic applications

• Auteur / Autrice : Alain Hovnanian
• Direction : Michel Goossens
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences médicales
• Date : Soutenance en 1993
• Etablissement(s) : Paris 7

Résumé

Nous avons developpe l'etude genetique des epidermolyses bulleuses simples (ebs) et dystrophiques recessives (ebdr) afin d'identifier de nouvelles anomalies des genes des keratines 5 et 14 alterant l'integrite des keratinocytes basaux, et de tester l'implication du gene du collagene 7 dans les ebdr. Nous decrivons une mutation d'un site donneur d'epissage du gene de la keratine 5 entrainant l'epissage anormal d'une partie de l'exon 1 dans une famille presentant une ebs de dowling-meara. Nous rapportons egalement une mutation homozygote de la keratine 14 changeant l'acide glutamique 144 en alanine, associee au phenotype d'ebs de weber-cockayne recessive. Ces resultats illustrent un nouveau type de defauts moleculaires des keratines responsables d'ebs. Ils suggerent aussi que certaines mutations des genes des keratines agissent de facon recessive. Les ebdr sont dues a une perte de l'adhesion dermo-epidermique, et sont associees a des anomalies des fibres d'ancrage qui sont constituees de collagene 7. Nous avons demontre l'existence d'une liaison genetique (lod score a 3. 97 sans recombinant dans 19 familles) entre les ebdr et le gene du collagene 7. De plus, nous avons identifie une insertion-deletion a l'etat homozygote de ce gene conduisant a un allele nul dans la forme severe d'ebdr de hallopeau-siemens, et trois codons stop prematures chez quatre autres patients dont un presente une forme d'ebdr inversee. Ces resultats impliquent directement le gene du collagene 7 dans les ebdr. Ils sont en faveur d'une heterogeneite genetique allelique, et demontrent le role essentiel du collagene 7 et des fibres d'ancrage dans la cohesion dermo-epidermique. Ils apportent une aide au conseil genetique et permettent d'envisager une correction genetique de ces anomalies