Busulfan, greffe de moelle et tumeurs cerebrales : pharmacotoxicologie clinique et nouveaux modeles experimentaux

Busulfan, bone marrow transplantation and brain tumors: clinical pharmacotoxicology and new experimental models

• Auteur / Autrice : Gilles Vassal
• Direction : A. GOUYETTE
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences médicales
• Date : Soutenance en 1993
• Etablissement(s) : Paris 6

Résumé

Le busulfan est un agent alkylant bifonctionnel utilise a fortes doses avant greffe de moelle osseuse. Sa pharmacologie a ete etudiee chez 99 enfants ages de 2 mois a 15 ans. La clairance du busulfan, essentiellement extra-renale, varie de 1,5 a 13,4 ml/min/kg. Les sources de cette variabilite sont l'age, les rythmes circadiens, le sexe et la maladie. L'effet de l'age est en partie efface lorsque la dose est prescrite en mg/m#2 et non en mg/kg. Le busulfan se distribue largement dans le liquide cephalorachidien. Les principales toxicites extra-hematopoietiques (neurotoxicite et maladie veino-occlusive hepatique) dependent de la dose. Dans la population etudiee, la toxicite hepatique n'est pas liee a une alteration de la pharmacocinetique du busulfan. In vitro, le metabolisme hepatique du busulfan resulte principalement de sa conjugaison au glutathion. Le metabolisme oxydatif hepatique n'est pas implique. Il existe des differences cinetiques et quantitatives entre l'homme et la souris pouvant etre impliquees dans les differences de toxicite inter-especes. L'administration repetee de busulfan a la souris modifie l'activite glutathion-transferase hepatique et le contenu hepatique en glutathion. D'autre part, un modele d'heterotransplantation de medulloblastome humain a ete developpe et caracterise chez la souris athymique. Neuf des 19 medulloblastomes transplantes (47%) se sont reveles tumorigenes. La tumorigenicite est correlee au phenotype metastatique chez l'enfant et aux taux de survie sans recidive. L'heterogeneite observee en termes de parametres de croissance tumorale et d'aspects anatomopathologiques et cytogenetiques suggere qu'il s'agit d'un bon modele pour l'etude de nouveaux agents anticancereux efficaces dans cette pathologie