Recherche Avancée

Thèse soutenue

Inhibiteurs de la cathepsine D : synthèse et évaluation biochimique de phosphomannosyles associés à la pepstatine A

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Auteur / Autrice : Bassou Hamdaoui
Direction : Jean-Louis Montero
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Sciences médicales
Date : Soutenance en 1993
Etablissement(s) : Montpellier 2

Résumé

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La cathepsine d est une protease lysosomale dont la surproduction est liee a l'apparition de metastases dans le cancer du sein. Au cours de ce travail nous avons decrit la synthese et l'evaluation biologique de composes bifonctionnels susceptibles d'inhiber la cathepsine d. D'autre part nous avons prepare une neoglycoproteine utilisee comme ligand du recepteur mannose-6-phosphate. Ces composes comportent d'une part le groupement mannose-6-phosphate permettant leur penetration cellulaire par l'intermediaire des recepteurs membranaires et d'autre part la pepstatine puissant inhibiteur de la cathepsine d. Le couplage de la pepstatine a un mannose-6-phosphate a ete realise par amination de la position anomerique du sucre par la pepstatine preassociee au 1,3-diaminopropane utilise comme bras de jonction. La pepstatine couplee a deux entites mannose-6-phosphate a ete preparee reaction de thiocarbamoylation de la diamine peptide (derivee de la pepstatine) par l'isothiocyanate de phenyloxy-mannose-6-phosphate. Ce dernier a ete prepare a partir du p-nitrophenyl-d-mannopy rannose par phosphorylation selective en 6, suivie d'une reduction en amine et transformation de celle-ci en isothiocyanate. La serum albumine bovine (bsa) portant une trentaine de groupements mannose-6-phosphate a ete preparee par traitement de la bsa en milieu alcalin par l'isothiocyanate de phenyloxymannose-6-phosphate. Les produits synthetises ont presente des resultats biologiques significatifs. La pepstatine couplee a deux entites mannose-6-phosphate inhibe la proliferation et le pouvoir invasif des cellules cancereuses. La neoglycoproteine inhibe significativement la migration des cellules metastatiques a travers la membrane basale reconstituee.