Nouvelle voie d'accès aux homologues supérieurs de sucres et de nucléosides par décarboxylation radicalaire

New approach to the synthesis of chain-elongated sugars and nucleosides using radical chemistry

• Auteur / Autrice : Mohammad Samadi
• Direction : Derek Harold Richard Barton
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance en 1989
• Etablissement(s) : Paris 11

Mots clés

Mots clés contrôlés

Phosphonates

Zidovudine

Acides aminés

Nucléosides

Glucides

Décarboxylation

Mots clés libres

Esters thiohydroxamiques

Homologues supérieurs

Sinéfungine

Azido-3'-désoxy-3'-thymidine (AZT)

Isostère-phosphonate

Antiparasitaire

Anti VIH

Résumé

Ce travail présente la synthèse de molécules d'intérêt biologique en utilisant la chimie radicalaire et, plus particulièrement, en exploitant la réaction de décarboxylation radicalaire mise au point par Barton et coll. La réaction d'addition de radicaux, issus de la décarboxylation des esters thiohydroxamiques des acides uroniques, sur les oléfines a été appliquée dans le but de synthétiser des homologues supérieurs de sucres et de nucleosides. Deux résultats principaux ont été obtenus: d'une part, la réaction s'est avérée stéréospécifique dans le cas des acides uraniques possédant une fonction cétale adjacente au radical et, d'autre part, la réaction se déroule avec une bonne stéréosélectivité dans le cas des acides dérivés des désoxy-2'-nucleosides possédant un groupe encombrant en C-3'. A partir de ces résultats, nous avons pu réaliser la synthèse totale de la sinéfungine naturelle (S), de son épimère (R) en C-6', ainsi que des analogues dans lesquels la base adénine a été remplacée par l'uracile. Il est intéressant de noter que l'épimère (R) de la sinéfungine conserve une bonne activité antiparasitaire sur la croissance de Leishmania donovani comparée à celle de la sinéfongine naturelle. Enfin, la dernière partie de ce travail est consacrée à la synthèse, par voie radicalaire, de dérivés phosphonates dans le domaine des sucres, des nucléosides et des acides aminés. En particulier, nous décrivons la synthèse totale de l'isostère-phosphonate de l'azido-3'­ désoxy-3'-thymidine-5' monophosphate (AZT-5' monophosphate) dans le but d'améliorer l'indice thérapeutique de l'AZT, seul médicament efficace, à l'heure actuelle, pour lutter contre le virus du Sida.

We describe in this thesis our extensive investigations to produce new types of molecules with structural novelty and biological potency in the field of carbohydrates and nucleosides, using free radical chemistry. The first chapter deals with the general procedure of radical decarboxylation reaction of uronic acids via their N-hydroxy-2-pyridon esters. The radical generated can be easily captured by electron deficient alkenes, leading to highly functionalised chain-elongated pentofuranosides, hexopyranosides and nucleosides. These carbon-carbon bond forming reactions can occur stereospecifically in an anti-addition fashion, if the radical is adjacent to cyclic dimethylketal protecting group. In the case of 2'-deoxynucleosides and in the presence of a bulky protecting group at C-3', we also experienced a good stereoselectivity. In the second part, we present the enantioselective total synthesis of natural sinefungin (S) and sinefungin (R), epimers at C-6' and also their hitherto unknown analogues in which the adenine is replaced by uracil. It is interesting to note that the epimer (R) of sinefungin preserves an excellent antiparasitic activity against Leishmania donovani promastigotes in vivo compared with natural sinefungin. Finally in the third part, we report the synthesis of phosphonic analogues of sugars, nucleosides and amino acid derivatives by the use of radical addition to vinylphosphonate as outlined in the first chapter. Particularly interesting is the synthesis of an isostere­phosphonate of 3'-azido-3'-deoxy-thymidine-5'-monophosphate (AZT-5'-monophosphate). Hopefully this molecule might display a better therapeutic index than AZT, the only efficient anti-HIV drug in clinical use.