Synthèse d'hydrates de carbone, de sucres fluorés et d'analogues d'avermectine

par Christophe Bliard

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de Gábor Lukács.

Soutenue en 1987

à Paris 11 , en partenariat avec Université de Paris-Sud. Faculté des sciences d'Orsay (Essonne) (autre partenaire) .

Le président du jury était Michel Vilkas.

Le jury était composé de Gábor Lukács, Michel Vilkas, André Lubineau, Ladislas Szabo, Dominique Lucas.

Les rapporteurs étaient André Lubineau, Ladislas Szabo.


  • Résumé

    Les avermectines sont des composés antiparasitaires possédant une activité exceptionnelle ; ils sont obtenus par culture de microrganismes. Ce travail présente la synthèse de plusieurs analogues de l'avermectine-B₁a dans le but d'améliorer ses propriétés biologiques. Le premier chapitre présence une revue des propriétés biologiques, chimiques et structurales des avermectines ainsi que les études de métabolisme qui nous ont guidés dans le choix de nos analogues. Ceux-ci sont obtenus par dégradation partielle du composé naturel, protection sélective suivie ce qlycosylation avec différents analogues de l'oléandrose obtenus par synthèse. Le second chapitre présente la synthèse des analogues fluoré de l'aoléandrose et l'obtention des analogues fluorés de l'avermectine. A cette occasion, une nouvelle réaction de migration d'un groupement anomérique dans les sucres de type ∝-manno est développée. Le troisième chapitre présente la synthèse d'analogues non fluorés de l'oléandrose et la réalisation de plusieurs des analogues de l'avermectine-B₁ a correspondants. Les preuves de structure (méthodes spectroscopiques) ainsi que l'activité biologique de plusieurs de ces analogues sont présentées au chapitre IV.

  • Titre traduit

    Synthesis of carbohydrates, of fluoro-carbohydrates and of avermectin analogues


  • Résumé

    The work presented in this thesis deals with the synthesis of various analogues of avermectin-b₁a, a recently discovered Patent anthelmintic agent. In the first chapter we describe the discovery, structure determination, chemical properties, and biological activity of the members of the avermectin family. The important role of the di-oleandrose disaccharide branched on the polycyclic macrolide, in the biological activity, is pointed out. The aim of this work was to synthesize a more resistant analogue in order to delay the metabolic hydrolysis of the terminal sugar unit, essential for a good activity. We attempted to increase the strength of the glycosidic linkage between the two oledandrose units by introducing electron withdrawing atoms at the C-2" position or by modifyingThe stereochemistry of the second oleandrose unit. In the second chapter we disclose the synthesis of several fluorinated oleandrose derivatives and their glycosidation with the protected avermectin monosaccharide. A new migration process of the anomeric group is included in the synthesis as a key step. Unexpectedly, glycosyl fluorides appear to be stable under a variety of reaction conditions and we use them as synthetic intermediates. Oleandrose derivatives bearing C-2 geminal difluoro substituants are obtained by treating a C-2 fluoroglycal with either xenon difluoride or trifluoromethyl hypofluorite. The third chapter deals with the synthesis of hydroxylated, aminated, and stereisomeric analogues of oleandrose and their incorporation into the corresponding avermectin framework by glycosidation. And finally the fourth chapter deals with the structure determination of different avermectin analogues on the basis of spectroscopie data. The biological activity of these new avermectin derivatives has been tested, however, due to a patent problems only part of the results is revealed. Sorne of these compounds appear to have a higher activity against ectoparasites than the natural product.

Consulter en bibliothèque

La version de soutenance existe sous forme papier

Informations

  • Détails : 1 vol. (373 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p. 355-365

Où se trouve cette thèse\u00a0?

  • Bibliothèque : Université Paris-Saclay (Orsay, Essonne). Service Commun de la Documentation. Section Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 0g ORSAY(1987)380
  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TH2014-034714
Voir dans le Sudoc, catalogue collectif des bibliothèques de l'enseignement supérieur et de la recherche.